外泌体与再生医学:无细胞疗法临床应用的未来

再生医学是指使功能无法自行恢复的病变组织、器官通过临床治疗措施得到结构和功能的重建,其研究的主要内容是干细胞如何发育成组织并应用干细胞潜能进行组织替代疗法,旨在改善受损、功能障碍和缺失的组织及器官的再生。

许多临床研究证实了干细胞的治疗潜力,不同干细胞也表现出各自的优、缺点。间充质干细胞是目前临床试验中广泛使用的细胞类型,它是一类具有自我更新、高度增殖、免疫调控、造血支持及多向分化潜能的干细胞,可在多种组织中发现,如骨髓、 脂肪、脐带沃顿胶等。

多数间充质干细胞可以作为中胚层组织如骨骼、脂肪和软骨发育的前体细胞,同时还可以跨越胚层横向分化为各种组织细胞,如神经细胞和内皮细胞等。研究表明,间充质干细胞在再生医学中发挥作用在很大程度上是由其旁分泌主导而实现的,而不是其在损伤部位的增殖和分化。

随着研究者们的深入研究,逐渐发现旁分泌机制的重要调控作用,而外泌体作为旁分泌机制中的重要活性物质被越来越多的实验证明在间充质干细胞修复损伤组织和组织再生方面起到关键作用。

外泌体与再生医学:无细胞疗法临床应用的未来

 

一、外泌体与再生医学 

研究表明,间充质干细胞来源外泌体与间充质干细胞有着相似的功能,包括修复与再生组织、抑制炎症反应及调节机体免疫,但外泌体相 对于间充质干细胞又有许多优势。首先,间充质干细胞来源外泌体更稳定,更好保存,易于管理和控制,可以人为改变其内容物的种类和数量,可根据需要调节用量;其次,它们没有活细胞,不会像间充质干细胞那样可能会过多增殖而放大疗效或者癌变导致疾病加重;另外,它有可能避免某些针对间充质干细胞的调控问 题,间充质干细胞来源外泌体有代替间充质干细胞的趋势,从依赖间充质干细胞的细胞替代疗法向依赖间充质干细胞来源外泌体的生物疗法转变。外泌体作为间充质干细胞旁分泌活动的重要方式,在组织再生中发挥重要作用。

1.皮肤损伤修复 

皮肤伤口通常需要精细组织修复,愈合不良会产生瘢痕,若发生坏死,不仅会破坏皮肤的屏障功能,而且对疼痛、温度和触感的感知也会发 生变化。因此,寻找一种替代方法来加速伤口愈合至关重要。研究发现,脐带间充质干细胞来源外泌体(uMSC-Exos)的miR-21、miR-23a、miR-125b和 miR-145抑制TGF-β2、TGF-bR2和SMAD2,从而抑制靶基因α-SMA的表达和减少胶原蛋白Ⅰ沉积。这些脐带间充质干细胞来源外泌体衍生的 miRNAs 可能是 TGF-β/SMAD信号的重要调节因子,可抑制皮肤伤口愈合过程中肌成纤维细胞的分化从而减少瘢痕形成促进皮肤伤口的愈合。

研究结果表明,脂肪间充质干细胞来源外泌体可以通过优化成纤维细胞的特性(如促进成纤维细胞的迁移、增殖和胶原合成)从而促进软组织的伤口愈合。研究发现脂肪间充质干细胞来源外泌体被成纤维细胞摄取,其细胞增殖和迁移的剂量依赖性也显著增加;更重要的是,成纤维细胞中Ⅰ型胶原、Ⅲ 型胶原、基质金属蛋白酶1、碱性成纤维细胞生长因子、 转化生长因子β1的mRNA和蛋白水平均增加;此外,脂肪间充质干细胞来源外泌体显著加速体内伤口愈合并 在体外增加PI3K/Akt水平。后期实验也证实脂肪间充质干细胞来源外泌体可通过PI3K/Akt信号传导途径促进 成纤维细胞增殖和迁移并优化胶原沉积,以进一步加速 伤口愈合。

2.骨损伤修复 

骨损伤的愈合是一个涉及一系列生理活动的复杂过程,骨折部位的各种干细胞增殖和分化在愈合中起着至关重要的作用。随着干细胞技术的兴起,越来越多的研究将干细胞用于治疗多种疾病。近年来,研究人员将干细胞衍生的外泌体应用于骨损伤修复。研究发现将间充质干细胞来源外泌体与软骨细胞共培养后,间充质干细胞来源外泌体中CD73介导的 AKT和ERK信号传导的腺苷活化促进软骨修复过程中细胞迁移、增殖和基质合成;将其植入动物缺损模型后, 可显著增加软骨细胞的数量,使软骨缺损得以愈合。

研究表明人脂肪间充质干细胞来源外泌体在体外具有促进人骨髓间充质干细胞迁移、增殖和成骨分化的能力。将人脂肪间充质干细胞来源外泌体与聚乳酸-乙醇酸共聚物/聚多巴胺支架结合植入小鼠颅骨缺损部位可增强其缺损部位的骨再生,从而证实人脂肪间充质干细胞来源外泌体可为骨组织工程提供一种新的治疗方法。

3.心血管损伤修复 

尽管目前医疗水平已有了飞速发展,但心血管疾病的发病率和死亡率仍然很高,且预后不佳。干细胞治疗策略的出现可能代表心血管疾病的治疗前景,尤其是间充质干细胞来源外泌体。研究发现间充质干细胞来源外泌体能通过促进血管形成保护心脏组织,推断间充质干细胞来源外泌体的促血管生成活性在保护缺血性心脏损伤中发挥至关重要的作用。间充质干细胞来源外泌体可通过协调多种细胞过程(如迁移、增殖、基质合成、细胞浸润和细胞因子的产生等)从而实现最佳的组织缺损再生修复。

将脂肪间充质干细胞来源外泌体注入裸鼠皮下,观察到血管数量显著高于对照组。由此可见,脂肪间充质干细胞来源外泌体可促进人脐静脉血管内皮细胞增殖、迁移及管样结构形成,并可在体内促 进血管新生,可用于组织工程血管的构建。

4.肌肉损伤修复 

肌组织的再生受到一系列因素的精细调控,包括细胞内在转录因子、信号通路和外界的微环境。随着细胞治疗技术的发展,应用干细胞衍生物治疗肌肉损伤是今后的发展趋势。研研人员通过建立巨大肩袖撕裂大鼠模型,并立即向模型大鼠的棘上肌局部注射脂肪间充质干细胞来源外泌体,术后观察发现脂肪间充质干细胞来源外泌体对肩袖撕裂可表现出抗炎、抗凋亡和促增殖作用,因此脂肪间充质干细胞来源外泌体可以防止肌肉萎缩并提供一种新的无细胞治疗方法来防止与肩袖撕裂相关的肌肉变性。

外泌体与再生医学:无细胞疗法临床应用的未来

外泌体的主要应用领域

 

二、外泌体与口腔医学 

近年来,口腔组织缺损的再生修复也越来越得到人们的重视,其中牙周组织缺损再生修复尤为重要。牙周组织是由牙周膜、牙槽骨、牙骨质和牙龈组成的复杂结构,如果管理不善或得不到治疗,该病通常会导致牙周支持组织缺损并最终发生牙齿脱落。而目前的临床治疗虽能在一定程度上控制及恢复牙周组织缺损,但仍不能达到理想效果。

研究发现经人骨髓间充质干细胞来源外泌体处理后的人牙周膜干细胞增殖速率、克隆形成能力、碱性磷酸酶染色及茜素红染色定量表达显著高于对照组,同样其成骨基因 Runx2、OCN、ALP、BSP和Col-Ⅰ的表达也显著高于对照组,说明人骨髓间充质干细胞来源外泌体可促进牙 周膜干细胞的体外增殖和成骨分化,从而促进牙周组织 缺损的再生修复。

研究表明来自人间充质干 细胞的外泌体通过激活AKT和ERK信号通路,促进牙周膜细胞的活性作用(如迁移和增殖),从而提高牙周缺损 模型大鼠牙周组织的再生能力。通过研究脂肪间充质干细胞来源外泌体在非手术牙周治疗中的作用,对大鼠下切牙进行结扎制造实验性牙周炎14天后对其进行龈下刮治和根面平整处理,再将脂肪间充质干细胞来源外泌体注入牙周袋内,经过一段时间后 发现脂肪间充质干细胞来源外泌体组炎症浸润最少,并且牙周组织的新生也最明显。因此脂肪间充质干细胞来源外泌体可作为龈下刮治和根面平整的辅助治疗,从而提高非手术性牙周治疗的效果。

参考文献;Mesenchymal stem cell-derived exosomes and regenerative medicine: outlook for  future cell-free therapy in clinical practice

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