间充质干细胞外泌体在皮肤再生中的作用

近期,四川大学国家生物医学材料工程技术研究中心和四川大学生物医学工程学院在四川大学学报(医学)发表了综述《间充质干细胞来源的外泌体促进组织再生与重建的研究进展》,该研究得到了国家重点研发计划重点专项(No. 2018YFC1105900)、国家自然科学基金(No. 32071352)和四川省重点研发计划重点专项(No. 2019YFS0007)资助。

间充质干细胞外泌体在皮肤再生中的作用

近年来,越来越多的研究表明干细胞疗法的正面疗效很大程度上归因于干细胞旁分泌作用释放的外泌体。在生理条件下,外泌体通常将这些有功能的生物分子从一个细胞转移到另一个细胞,以促进细胞间的通讯。因此,外泌体在细胞间通信中起到关键作用,并且与免疫反应、病毒致病性、妊娠、心血管疾病、中枢神经系统相关疾病以及癌症的进展有关。

研究发现,通过体外离心分离技术获得的干细胞外泌体能产生和干细胞类似的积极治疗效果。同时,体外制备的外泌体能长时间保持生物活性、易保存、无免疫原性,并可以通过靶向修饰或局部注射的方式直接递送到发病部位,从而提高治疗效果。因此,使用干细胞来源的外泌体可以较好的规避现有干细胞疗法所存在的诸多不足,特别是间充质干细胞来源的外泌体(MSC-derived exosome, MSC-EXO),由于其包含大量与组织再生相关的活性分子,使之成为具有类似MSCs作用的无细胞治疗策略的有效手段。

目前,MSC-EXO作为一种极具潜力的治疗策略,在组织再生方面的应用受到广泛的关注。该研究重点介绍了间质干细胞来源的外泌体(MSC-EXO)在软骨再生中的作用,外泌体增强软骨组织的再生修复的机制潜能;MSC-EXO在骨再生中的作用等,其中MSC-EXO在皮肤再生中的作用主要内容如下:

外泌体在皮肤再生过程各个阶段中均发挥了重要作用

皮肤可保护机体免受环境挑战,但皮肤大面积受损后,无法正常愈合,特别是在患有糖尿病(慢性伤口或溃疡)等疾病的情况下。因此加速皮肤组织再生、更快地恢复受损皮肤功能,是皮肤组织再生修复的重点。皮肤创面愈合包括4个阶段:稳态阶段、炎症阶段、增殖阶段和重塑阶段。这些阶段的生物过程紧密协调,以确保至关重要的皮肤屏障功能。相关研究表明,MSC-EXO在皮肤再生过程各个阶段中均发挥了重要作用。

稳态阶段,外泌体参与伤口愈合过程中的血液凝固

在稳态阶段,血小板可形成血栓以保护受伤部位。虽然到目前为止还没有直接证据表明MSC-EXO参与了伤口愈合过程中的血液凝固,但最近的一项研究结果表明了MSC-EXO在伤口愈合过程中对伤口止血的潜在益处,即人类脐带来源的MSC-EXO(UC-MSC-EXO)在体外可以诱导凝血。

间充质干细胞外泌体在皮肤再生中的作用

炎症阶段,外泌体炎症调节可加速伤口愈合过程

在炎症阶段,良好的炎症调节可加速伤口愈合过程。炎症是机体对有害刺激的自我防御机制,目的是恢复生物体的体内平衡。因此,急性和良好的炎症调节有利于伤口愈合,而慢性和不适当的炎症反应可能导致伤口愈合延迟,包括纤维化、过度的疤痕形成或上皮形成抑制。巨噬细胞是皮肤再生过程中的主要炎症细胞,分为促炎性M1型和抗炎性M2型两种不同的表型极化。MSC-EXO可促进巨噬细胞向抗炎性M2表型的极化。此外,伤口组织中存在的B淋巴细胞和T淋巴细胞在伤口愈合中也具有一定的作用:B淋巴细胞不仅分泌抗体,还通过产生各种细胞因子和生长因子来影响免疫反应;活化的调节性T细胞可通过减少IFN-γ的产生和降低促炎性M1巨噬细胞的积累来促进伤口愈合。近期研究表明,MSC-EXO可以调节B淋巴细胞的分化和增殖,也可以抑制T淋巴细胞的增殖,还能将活化的T淋巴细胞转化为调节性T细胞表型,从而发挥免疫抑制作用。

增殖阶段,增强皮肤Ⅰ/Ⅲ胶原和弹性蛋白的产生

在增殖阶段,成纤维细胞可从周围正常组织迁移到损伤部位,并产生各种基质蛋白,包括Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白,以促进疤痕组织的形成。不同组织来源的MSC-EXO都能与成纤维细胞等相互作用,调节细胞的迁移和增殖以及基质的生成,从而促进皮肤再生:人源脂肪间充质干细胞外泌体(ASC-MSC-EXO)可体外诱导真皮组织的成纤维细胞或角质形成细胞的迁移和增殖,并增强Ⅰ/Ⅲ胶原和弹性蛋白的产生,从而促进小鼠皮肤伤口愈合;人胚胎真皮间充质干细胞外泌体(FD-MSC-EXO)通过传递Jagged 1蛋白,激活Notch通路,诱导Ⅰ/Ⅲ型胶原、弹性蛋白和纤维连接蛋白mRNA的表达;人源骨髓间充质干细胞外泌体(BMSC-EXO)可体外诱导成纤维细胞(取自糖尿病患者伤口)增殖和迁移。MSC-EXO对角质形成细胞也有一定的作用;人源UC-MSC-EXO通过激活AKT通路保护人永生化角质形成细胞(HaCaT)免受热诱导的凋亡;人源Wharton’s Jelly-MSC-EXO和诱导多功能干细胞外泌体(iPSC-MSC-EXO)均可增强HaCaT中胶原的分泌。

重塑阶段,外泌体有助于减少疤痕的形成

在重塑阶段,MSC-EXO有助于减少疤痕的形成。疤痕形成主要是肌成纤维细胞在伤口部位不受控制的积累所导致。因此,减少肌成纤维细胞的过度聚集,有利于减少疤痕的形成。人源UC-MSC-EXO可通过抑制小鼠肌成纤维细胞的积累来减少疤痕的形成。此外,成纤维细胞、巨噬细胞、表皮细胞和内皮细胞控制释放的基质金属蛋白酶(MMPs)有助于降解大部分Ⅲ型胶原纤维,减少疤痕生成。研究证实了ASC-MSC-EXO对细胞外基质重塑的调控,即通过调节TGF-β3与TGF-β1,MMP3与MMP1的表达比例调控Ⅰ型胶原与Ⅲ型胶原的形成比例,从而促进皮肤创伤无疤痕修复。

综上,MSC-EXO可参与皮肤创伤愈合的稳态、炎症、增殖和重塑4个阶段,通过介导炎症反应和免疫调节,以及对细胞增殖、迁移和基质形成等方面的促进,对皮肤损伤再生发挥积极作用。

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