外泌体促进皮肤细胞增殖并加速上皮再生

人源细胞类原料中的人成纤维细胞调节培养液最早被《Internationsl consmeticing redient dictionary and handbook(2004)》收录。在我国现有有效文件中, 人成纤维细胞调节培养液最早出现于原卫生部颁布的《国际化妆品原料标准中文名称目录(2007)年版) 》中, 且被收录于原卫生部颁布的《国际化妆品原料标准中文名称目录(2010)》,与当前意义上的干细胞原料还具有较大的不同。当前干细胞根据发育阶段主要分为胚胎干细胞和成体干细胞,根据分化潜能主要分为全能干细胞、多能干细胞、单能或专能干细胞以及诱导多能干细胞(iPSC)。

随着不断的临床研究与应用探索,拥有各种生物学功效的干细胞衍生品的应用价值, 从被认识逐渐到被认可, 尤其是外泌体。

外泌体(Exosome)是一类直径30-150nm、具有完整膜结构的细胞外囊泡, 起源于细胞内吞过程中形成的内体, 最后再从细胞中释放到胞外, 主要负责细胞间的物质运输和信息传递。

人体几乎所有类型的细胞都能分泌外泌体, 外泌体广泛存在并分布于各种体液中, 携带多种蛋白质、mRNA、miRNA 和脂质类物质等, 作为重要的传递信号分子, 形成了一种全新的细胞- 细胞间信息传递系统,可参与细胞通倍、细胞迁移、血管新生等过程。

目前研究较多的间充质干细胞外泌体可以促进皮肤细胞增殖, 并加速上皮再生。其中, 脐带间充质干细胞外泌体可以通过上调1型胶原和3型胶原的基因表达, 促进成纤维细胞增殖和胶原合成。

脂肪间充质干细胞外泌体可以归巢到皮肤切口部位并显著促进皮肤伤口愈合。间充质干细胞外泌体富含多种与血管生成相关的蛋白和mRNA 这些外泌体可诱导许多营养因子的表达。

研究发现, 内皮祖细胞衍生的微囊泡, 通过与PI3K/AKT和eNOS信号通路相关的mRNA的水平转移来促进血管生成。

间充质干细胞外泌体在伤口愈合早期阶段能促进1型和3型胶原的产生, 加速伤口愈合, 但在后期阶段, 则可抑制胶原蛋白的表达,减少瘢痕的形成。

间充质干细胞外泌体可将活化的T 细胞转化为Treg细胞, 从而发挥免疫抑制作用, 对受损皮肤的进行免疫调控。可以预见,间充质干细胞外泌体在皮肤损伤修复方面( 包括烧伤烫伤、糖尿病足、系统性硬皮症) 有着很大的前景。

2017年5月, 韩国ExcoBio公司开发基于外泌体修复皮肤损伤和组织再生的药用化妆品和生物药物。2018年4月,FDA批准了Aegle公司的首个细胞外囊泡新药( IND) 申请,开始用于烧伤患者的临床试验, 通过分离纯化间充质干细胞分泌的细胞外囊泡,用以治疗严重的皮肤病, 包括烧伤和大疱性表皮松解症。

2020年耶鲁大学在国级顶级期刊Cell上以"Skin in the Game:Stem Cells in Repair, Cancer,and Homeostasis" 为题综述了干细胞在皮肤损伤修复、癌症和稳态维持等方面扮演的关键角色。

 

外泌体促进皮肤细胞增殖并加速上皮再生

Elaine Fuchs因发现成人皮肤干细胞在体内平衡、伤口修复、炎症和癌症中的作用而获得2020加拿大盖尔德国际奖。这些见解为成人干细胞如何形成、维持和修复组织奠定了基础,并为其他干细胞系统中的其他途径的探索和发现提供了基础。

外泌体促进皮肤细胞增殖并加速上皮再生

Skin in the Game: Stem Cells in Repair, Cancer, and Homeostasis

干细胞外泌体可以从干细胞条件培养上清中获取, 但目前提取技术难度大、成本高, 限制了干细胞外泌体在医疗等领域的应用和产业发展。随着化妆品新原料申报的开放,众多化妆品企业和原料生产企业将目光投向了以干细胞上清和外泌体为代表的干细胞活性原料。

外泌体提取制备质检仍然具有较高的技术壁垒,非一般的化妆品企业(包括化妆品原料生产企业)生产技术和标准所能实现。外泌体行业集中度较高,提取分离外泌体需要进行大量培养细胞,外泌体作细胞的衍生物,需要以干细胞制备完整的产业链作为支撑,因此,目前国内仅有少数干细胞公司掌握外泌体提取分离技术。

干细胞在整形修复美容领域研究和临床试验的专家共识

2021年1月,中国医师协会整形美容医师分会干细胞和再生医学学组发布了《干细胞在整形修复美容领域研究和临床试验的专家共识》。其中,在干细胞衍生物的应用研究一节中指出:

干细胞附属产品包括干细胞条件培养液(CM)、促进组织再生的生长因子(GF)、分离自血液的富血小板血浆(PRP)等。此类产品主要地有效成分是干细胞分泌的生长因子,使用方法包括凝胶状制剂涂抹创面、局部组织内注射填充以及液体产品在局部组织内的注射。

通过在老化的皮肤中补充生长因子,可提高皮肤通过各种活性因子促进真皮层内纤维母细胞的增殖能力, 修复老化的胶原纤维与弹性纤维,还原肌肤弹性并减少皱纹。

在脱发治疗中局部注射此类产品可促进毛囊的活化和再生。PRP 类产品一般可在临床机构直接采集获取;CM 和 GF 类产品则需要由符合 GMP 标准的专 业干细胞制剂生产机构或制药机构进行制备。

干细胞的另一类重要的衍生产品外泌体(exosome)近年来得到 了广泛关注。外泌体是机体内细胞通过胞吞作用形成多泡小体后,通过细胞膜融合分泌到细胞外环境中的微 小囊泡,直径为 30~100 nm;其内含有功能性蛋白质、mRNA 及 microRNA 等物质,在细胞间的信息传递过程 中发挥重要作用。

外泌体可从多种体液和细胞培养上清液中分离,最广泛使用的分离方法是高速离心与超滤法。近年来发现 ADSCs-exo 具有与 ADSCs 近似生物活性的生长因子、趋化因子、脂质等多种活性物质,可 促进血管内皮的增生。应用血小板衍生的生长因子可促进 ADSCs 释放增强血管生长潜力的外泌体。在骨缺 损模型研究中发现,将外泌体加载于生物支架上,有促进细胞迁移与归巢,诱导骨再生的作用。

在脂肪移植后再生中的应用 

脂肪移植是软组织萎缩和缺损修复的重要方法,但移植的脂肪组织由于缺乏血供与生长因子,常出现较 高的吸收率及纤维化、钙化等现象,影响其疗效。应用干细胞或外泌体辅助脂肪移植(CAL) 后脂肪细胞成活率提高,组织结构形态更好,并发症更少。在乳房脂肪填充中,加入干细胞可以提高移植 后脂肪的成活率,减少脂肪注射后纤维化、囊肿等并发症的发生率,同时未观察到脂肪异常增殖、肿瘤等并发 症的发生。另外,在半面萎缩的治疗中,也观察到应用 CAL 可提高脂肪的成活率。

在毛发再生中的应用 

脱发是困扰现代人的重要问题,除了与雄激素代谢物二氢睾酮相关的代谢障碍有关,也与毛囊周围血管 化减少和生长因子失去平衡有关。干细胞分泌的外泌体、血管内皮生长因子、肝细胞生长因子、胰岛素样生长因子、 血小板衍生生长因子等多种细胞因子,一方面可调控复杂的毛发生长周期,另一方面可促进毛囊周围的血管化,诱导毛囊真皮乳头增殖及调控毛囊由休止期进入生长期,促进毛发生长、毳毛发育为终毛。在脱发区域皮肤内注射 ADSCs 和 SVF,可观察到注射区域毛发密度有所增加、毛发直径显著增粗。ADSCs 的 条件培养基也具有促进毛发再生的效果,多次注射后效果与非那雄胺疗效接近。自体 BMMSCs 及自体 HFMSCs 也被报道在治疗难治性斑片状脱发和雄激素性脱发中有显著作用。

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