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细胞与基因治疗（CGT）撰文：石桂来来源：医学参考报 ● 　 ● 　● 2022年2月28日，南京传奇/强生的CAR-T产品“西达基奥仑赛”获FDA批准上市！这是首款获美国FDA批准的，由中国药企设计和研发的CAR-T疗法；也...

2022-03-16
009920
干细胞疗法

整理学习|细胞治疗申报一般性技术问题汇总

序号问题解答发布日期 1 关于临床试验登记与信息公示的要求凡在我国进行的临床试验（含生物等效性试验、药代动力学试验、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期试验等）的，均应登陆信息平台，按要求进行临床试验登记与信息公示。已...

2021-12-27
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全球首款！上海细胞治疗集团自分泌纳米抗体CAR-T获批IND，针对间皮素阳性实体瘤
7小时前
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日前，据CDE官网公示，上海细胞治疗集团药物技术有限公司（简称“上海细胞治疗集团”）的自分泌PD1抗体靶向间皮素嵌合抗原受体T细胞注射液获得临床试验默示许可，适应症为间皮素阳性的晚期恶性实体肿瘤。

据悉，这是一款靶向间皮素的自分泌纳米抗体CAR-T细胞药物产品（anti-PD1 MSLN-CAR-T），也是首款获批IND的自分泌纳米抗体CAR-T细胞药物。

在2019年，上海细胞治疗集团就已启动了这款CAR-T产品的临床阶段的概念验证（POC），并取得一系列令人鼓舞的临床价值验证数据。

截止2022年10月，按照临床药物试验规范（GCP）开展的研究者发起非注册临床研究（IIT）数据显示：

自分泌PD1纳米抗体靶向间皮素CAR-T（anti-PD1 MSLN-CAR-T）在11例PDL1+末线的恶性间皮瘤患者实现100%的疾病控制，临床疗效突出；
1例获得肿瘤完全缓解（CR），持续完全缓解已达24个月；
6例患者回输后获得部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）达到 63.6%。
安全性方面，临床研究过程中均未发生严重不良事件。

2021年2月，研究人员在上海市第十人民医院开展临床研究，该款CAR-T产品在一例晚期难治性卵巢癌患者治疗中成效显著，文章发表在BMJ子刊，题为“αPD-1-mesoCAR-T cells partially inhibit the growth of advanced/refractory ovarian cancer in a patient along with daily apatinib”。

该篇文章也是国际上第一篇关于用CAR-T自分泌PD-1抗体治疗实体肿瘤的临床文章。患者入组前接受过多次治疗，但2018年10月再度肿瘤复发，入组后患者于2018年12月接受PD-1-meso CAR-T细胞首次治疗，2019年1月接受第二次输注。值得一提的是，CAR-T细胞在制备过程中使用的是非病毒载体制备技术。

结果显示：回输PD-1-meso CAR-T细胞后，患者血液不仅CAR-T细胞数量得到了扩增，而且自身的CD8+T细胞的活性也得到了增强，这表明回输进人体的CAR-T细胞已经开始动员身体内的免疫细胞围剿肿瘤细胞，从而发挥更好的抗肿瘤效果。

且据研究人员所述，从该案例及其他案例发现，这种多功能CAR-T细胞并没有引起的明显的不良反应，仅出现了高血压1级和乏力等轻微的副作用。

另外，2022年6月，上海细胞治疗集团在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上展示aPD1-mesCAR-T细胞治疗恶性间皮瘤的I期临床安全性及初步疗效，展现CAR-T细胞疗法攻克实体瘤的突破性进展。

随着我国细胞治疗行业的不断发展，除了已经上市的两款CAR-T产品外，驯鹿生物、科济药业、合源生物、传奇生物的血液瘤CAR-T产品也已经在国内申报上市，并获得了优先审评资格，我国细胞治疗行业的竞争也正式进入了下一阶段。未来，各细胞治疗企业可能会更多地聚焦于解决目前细胞治疗产品存在的痛点，包括生产成本高，对实体瘤效果欠佳等。
ORR达97.9%，传奇生物CAR-T疗法中国最新数据出炉
7小时前
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2023年3月22日，《Targeted Oncology》期刊公布了传奇生物BMCA CAR-T疗法Ib/II期CARTITUDE-1试验（NCT03548207）的最新研究结果。该试验主要评估了BMCA CAR-T细胞疗法西达基奥仑赛（Carvykti）在经过大量预处理的多发性骨髓瘤（r/r MM）患者中的疗效和安全性。

西达基奥仑赛是由传奇生物开发的一款靶向BCMA的CAR-T疗法，西达基奥仑赛的CAR蛋白具有两种BCMA靶向单域抗体，对表达BCMA的细胞具有高亲和力，在与BCMA表达细胞结合后，CAR可促进T细胞活化、扩增，继而清除靶细胞。
临床数据

CARTITUDE-1是一项Ib/II期、开放标签、单臂、多中心的研究，用于评估西达基奥仑赛治疗中国复发或难治性多发性骨髓瘤患者的疗效和安全性。这些患者至少接受过3线前期治疗，包括蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）和抗CD38单克隆抗体，并且末次治疗后12个月内出现疾病进展。

II期研究的主要终点为总体客观缓解率（ORR）。次要终点包括严格意义的完全缓解（sCR）、CR、非常好的部分缓解、最小残留疾病（MRD）阴性、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

数据截至2022年1月11日，97例接受西达基奥仑赛输注的患者中有66例仍在研究中。所有97例给予西达基奥仑赛的患者均被纳入疗效分析。先前的数据显示，在12个月时，该药物出现了早期、深度和持久的反应。

更新的疗效调查结果显示，在中位随访时间为27.7个月时，ORR为97.9%，sCR率为82.5%，非常好的部分缓解率为12.4%，PR率为3.1%。到首次缓解的中位时间为1个月，到最佳缓解的中位时间为2.6个月，到CR或更好的中位时间为2.9个月。

中位DOR和中位PFS均未达到，75%患者无进展的时间点为12.9个月。27个月时，PFS和OS率分别为54.9%和70.4%。在所有亚组中（范围95.1%~100%），ORR都很高。此外，在高风险细胞遗传学、国际分期系统III期、肿瘤负荷高或浆细胞瘤的患者中，DOR、PFS和OS较短。

安全性

从安全性来看，使用西达基奥仑赛治疗是可控的，没有发现新的与西达基奥仑赛相关的细胞因子释放综合征。自上次报告以来，新增了1例帕金森综合征病例。

最常见的3/4级治疗相关不良事件（TEAEs）是血液学方面的，60例患者发生3/4级血小板减少，20例患者（33.3%）在第30天恢复到≤2级，35例（58.3%）在第60天恢复。

在95例患者中观察到3/4级的中性粒细胞减少，但是66例（69.5%）在第30天恢复到≤2级，85例（89.5%）在第60天恢复到≤2级。

96例患者报告了3/4级淋巴细胞减少，其中84例（87.5%）在第30天恢复到≤2级，88例（91.7%）在第60天恢复到≤2级。

总的来看，该试验的更新数据表明，对于复发或难治性多发性骨髓瘤患者，西达基奥仑赛显示了深度和持久的反应，具有提高该类患者长期生存的潜力。

2022年3月，Carvykti获FDA批准上市，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）患者，成为首款获得FDA批准的国产CAR-T细胞疗法。此外，该产品于2022年5月、9月分别在欧盟和日本上市，在中国也已在2022年年底申报上市，并在今年1月20日被CDE正式纳入优先审评审批程序。

Carvykti上市后取得了较好的商业化效果，2022年传奇生物CAR-T销售额为1.34亿美元，并且还在持续放量中。另外，强生/传奇生物正在积极扩张适应症，Carvykti二线治疗多发性骨髓瘤III期研究到达PFS主要终点，这也将为其销售额带来新的增长动力。
兴瑞生物首款干细胞疗法IND获得受理，超50项专利覆盖DC疫苗、CAR-T、NK、mRNA等领域
7小时前
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日前，据CDE官网显示，山东兴瑞生物科技有限公司（以下简称“兴瑞生物”）提交的“新邦干细胞注射液”新药研究性（IND）申请获得受理（受理号：CXSL2300213）。

目前对于兴瑞生物这款新邦干细胞注射液生尚未有官方信息披露详情，医麦客News将会保持关注，如有详细信息披露将立刻报道。

兴瑞生物成立于2014年3月，是一家由海外归国博士创办、集肿瘤生物治疗、干细胞研发与临床应用、基因检测服务三位一体的国家级高新技术企业。

笔者通过专利查询，该企业竟有五十余项处于有效期的发明专利，其范围涵括干细胞、DC疫苗、CAR-T细胞疗法、NK细胞疗法、mRNA等多个赛道，充分展现其雄厚的科研实力和深厚底蕴。

根据此前兴瑞生物发布的新闻稿称，兴瑞生物开展的使用间充质干细胞治疗膝骨关节炎方法研究取得重大进展，间充质干细胞治疗膝关节注射液产品在取得自主专利的基础上，已申请进入临床试验阶段。

兴瑞生物实验室主任强邦明也在新闻稿中称：“再生医学是目前医学发展的一个重要方向，使用间充质干细胞治疗膝骨关节炎在再生医学治疗领域是一项关键性研究，相对于传统治疗方法，间充质干细胞能够分化式骨细胞，改善炎症环境，起到长期稳定甚至逆转疾病症状的作用，我公司间充质干细胞治疗膝关节注射液已经拥有自主专利，目前已经进入申请临床实验阶段，有望近几年投入市场帮助患者。”

根据兴瑞生物官网展示，该公司在干细胞领域耕耘深厚，在各来源干细胞药物上均有布局，如脂肪干细胞；造血干细胞；诱导多能干细胞；间充质干细胞（脐带）。

除此外，兴瑞生物在免疫细胞疗法方面也在积极筹备。

如新兴的热门赛道：树突状(DC)细胞。根据专利查询，兴瑞生物具有一项《个性化基因修饰肿瘤DC疫苗的制备方法》专利。

目前肿瘤抗原DNA/RNA冲击DC，主要利用的是肿瘤中已经公开的相关抗原，而没有针对每个患者的肿瘤特异性。基于患者个性化治疗的个体化药物被认为是解决药物研发创新低疗效、高成本的潜在解决方案。

以及细胞因子诱导的杀伤细胞（Cytokine-induced killer cell,CIK）疗法。CIK是一群增殖能力强、杀瘤活性高的免疫效应细胞。CIK中起杀伤作用的主要效应细胞是表达CD3+CD8+和CD3+CD56+两种亚群，兼具有T细胞抗瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀伤优点，称为NK样的T细胞。

根据兴瑞生物官网技术平台披露，兴瑞生物或正在研发DC-CIK 联合治疗相关产品。

DC-CIK免疫细胞治疗，是在体外分离培养外周血细胞，诱导其分化为树突状细胞（DC），再用经抗原刺激的树突状细胞诱导CIK细胞产生特异性肿瘤杀伤作用的治疗技术，即CIK与DC细胞进行共同培养而成的杀伤性细胞群体（DC-CIK）。其杀伤机制表现为直接杀伤作用和免疫效应细胞参与的间接杀伤作用，这对于细胞免疫功能低下的患者，尤其是白血病患者更为适合，并且能起到清除患者体内微小残留病灶的作用。其是白血病患者更为适合，并且能起到清除患者体内微小残留病灶的作用。

免疫细胞治疗肿瘤的临床新发展是DC+CIK细胞联合应用，可致疗效进一步提高，是免疫细胞治疗的最佳组合方法。

该种治疗方式具有以下特点：（1）特异性：DC细胞识别，直接吞噬肿瘤细胞，CIK细胞非特异性杀伤肿瘤细胞；只对肿瘤细胞进行有效攻击，不伤害正常组织细胞；（2）安全性：利用人体自身细胞杀死肿瘤细胞，无毒副作用。（3）持久性：增强机体免疫系统，恢复机体免疫功能，持久杀伤肿瘤细胞；（4）彻底性：提高机体免疫能力，有效治疗大多数实体肿瘤，并能消灭对放、化疗不敏感及转移的肿瘤细胞，彻底清除体内残留肿瘤细胞和微小转移病灶；（5）广泛性：重建和提高患者全身的机体免疫功能，全面识别、搜索、杀伤肿瘤细胞，有效防止肿瘤的复发和转移，对体内各种肿瘤细胞均能有效治疗。

当然，目前大热的CAR-T细胞疗法兴瑞生物也并未落下。
全球首款！同种异体细胞疗法在日本获批，针对眼部疾病
7小时前
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2023年3月24日，一家聚焦再生疗法开发的生物新锐企业Aurion Biotech宣布其创新细胞疗法Vyznova获得日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）上市批准，用以治疗大泡性角膜病变。根据新闻稿，这是全球首个获批用以治疗角膜内皮疾病的同种异体细胞疗法。

角膜内皮病是一种严重威胁视力的眼部疾病，据预估，在全球范围内，有一千多万人的生活受其影响。当前的标准治疗是进行穿透性角膜移植术（PK）和内皮角膜移植术（EK）等复杂的手术治疗，但这些手术具潜在术后恢复困难和并发症的风险。此外，这些手术所需的供体角膜，其需求远超过供应：据估计，每70只患病眼只有一个供体角膜可用，因此，该疾病在临床上还有着巨大的未竟医疗需求。

Vyznova是一种现货型、同种异体细胞疗法，旨在利用来自捐赠者角膜的健康细胞通过Aurion专有的创新、多步骤培养，以产生完全分化的角膜内皮细胞。这些内皮细胞通过前房内注射入患者眼中，并在此处重新填充到健康单层中，以进行角膜中液体的清除，缓解角膜水肿。

据新闻稿介绍，此过程不需经过基因编辑，来自单一捐赠者完全分化的角膜内皮细胞最终可用以治疗超过100只患者眼睛。相较于传统的治疗方式，Vyznova细胞疗法具有三方面优势：

角膜内皮细胞供应丰富：来自供体角膜的健康细胞在一种新颖、多步骤、获得专利的过程中培养。单个供体制造的细胞可以治疗多达100例患者。

操作简单：作为一种简单的注射方式，这种细胞疗法比角膜细胞移植更加简单、易于操作；

患者友好：细胞治疗术后恢复只需数小时，而角膜移植术后恢复需数天。

此前在日本早期临床研究以及随后的剂量范围和验证性临床试验成功地证明了这一领先候选产品的安全性、有效性和耐受性。患者在角膜健康的关键指标：视力、角膜内皮细胞密度和中央角膜厚度方面有显著而持久的改善。

而此次PMDA的批准是基于共包含65位患者的三项临床试验结果。试验的主要终点是角膜内皮细胞密度（ECD）达≥1000个细胞/mm2的受试者比例。次要终点是中央角膜厚度（CCT）<630 μm的受试者比例；以及最佳矫正视力（BCVA）改善2行（0.2 LogMAR）或以上的受试者比例。在验证试验中（n=12），试验达成主要疗效终点，在24周时，患者ECD达≥1000个细胞/mm2的比例为100%（12/12）。而患者达成CCT<630 μm的比例为75%（9/12），并有100%患者（12/12）的BCVA改善2行或以上。安全性上，在三项试验内患有角膜内皮功能障碍的所有成人受试者中，不同剂量内皮细胞单次前房内注射通常展现良好的耐受性与安全性特征。未观察到治疗相关的眼部或全身严重不良事件。据了解， Aurion Biotech是由大型眼科护理公司CorneaGen的衍生公司，自 2021年成立以来一直专注于通过再生疗法助力患者恢复视力。而此次获批的细胞疗法是2020年从日本京都府立医科大学（KPUM）的眼外科医生和研究科学家Shigeru Kinoshita 实验室获得的授权，Vyznova是第一个经临床验证的角膜护理细胞疗法。去年4月12日，Aurion Biotech获得了1.2亿美元的融资来推进该项目，该融资由Deerfield Management领投，现有投资者 Falcon Vision、Flying L Partners等跟投。Alcon（全球眼科保健领域的引领者）也参与了融资。 Aurion团队目前正在准备向美国FDA提交IND以启动临床试验，并正在欧盟制定其他临床开发计划，期待后续取得进一步亮眼表现。
艾博生物首款mRNA肿瘤药物IND获得受理，累计融资超11亿美元
7小时前
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据CDE官网显示，艾博生物科技（上海）有限公司（简称“艾博生物”）的ABO2011注射液申报临床。根据艾博生物官网，ABO2011为一款mRNA肿瘤药物，适应症为实体瘤。

mRNA技术作为一种革命性的技术，在2021年缔造了两个千亿的医药神话，并迅速成为最火热的赛道之一。Moderna和BioNTech两家企业凭借mRNA新冠疫苗大放光彩，市值一跃而上。而随着新冠市场的不断收缩，各大mRNA龙头企业均在积极寻找下一个业绩爆发点，肿瘤便成为了mRNA领域的下一个兵家必争之地。

目前，mRNA技术的应用领域正在迅速向肿瘤延伸，BioNTech创始人预期他们研发的mRNA癌症疫苗或将在2030年前投入使用。另外，2022年12月，Moderna与默沙东共同开发的个体化癌症疫苗mRNA-4157/V940与PD-1抑制剂Keytruda的联合疗法在2b期KEYNOTE-942试验中达到主要疗效终点，另外，该疗法于今年2月获FDA的突破性疗法认证，进一步提升了行业的信心。

当前，每年全球估计有近2000万例新发恶性肿瘤病例，以及1000万死亡病例。而在国内，根据国家癌症中心2022年发布了最新一期的全国癌症统计数据恶性肿瘤发病、死亡数持续上升，每年恶性肿瘤所致的医疗花费超过2200亿。虽然我国恶性肿瘤生存率呈现逐渐上升趋势，但是与发达国家还有很大差距。《健康中国2030》提出，“要将总体癌症5年生存率提高15%”，为实现此目标还需要更多更有效的肿瘤治疗方法。

而mRNA技术提供了新的潜在解决方案，mRNA治疗性肿瘤药物可在患者体内激发更强更具针对性的免疫反应或高效表达目的蛋白质，由此可灵活实现不同路径的肿瘤免疫治疗。另外，mRNA能够突破成药边界，基于mRNA技术开发肿瘤药物不仅开发速度快，可跨越“不可成药”的靶点挑战，还能做到成本低廉，易于工业化生产。

艾博生物致力于将具有自主国际知识产权的mRNA平台技术应用于肿瘤免疫领域创新疗法探索，以全新的药物设计思路为更多患者带来生命希望。除了DEV-2011外，其mRNA产品DEV-2009治疗宫颈癌即将完成药代毒理研究。另外，艾博生物累计融资超11亿美元。2020年10月，艾博生物完成1.5亿元A轮融资。2021年4月完成6亿元B轮融资。2021年8月完成7.2亿美元C轮融资。2021年11月完成3亿美元C+轮融资，投资机构包括多家知名风投机构。

另外，艾博生物搭建了具有自主知识产权的mRNA和纳米递送平台，覆盖传染疾病防治、肿瘤免疫等领域的丰富产品管线。其主要技术平台主要包括：mRNA设计、合成和修饰技术、纳米脂球(LNP)递送技术、动态精准混合技术。这些技术平台覆盖了mRNA药物开发到商业化的全生命周期。随着平台技术能力的进一步提升，艾博生物产品线将持续延伸至包括传染病防治、肿瘤免疫、蛋白替换疗法等多个领域。

400-915-1630

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一文览尽：国内细胞药物注册申报和受理

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