间充质干细胞——新的老年衰弱干预方法

在全球老龄化加速的当下，老年衰弱是老年人群中亟待解决的公共卫生问题，迫切需要找到有效且有针对性的干预手段。近年来间充质干细胞（MSCs)在再生医学领域的巨大进展及应用，以及MSCs的功能与老年衰弱的病理生理机制的契合，为老年衰弱的干预带来了机遇。

老年衰弱(简称“衰弱”）是一种现代老年综合征，是指老年人生理储备下降，导致机体易损性增加、抗应激能力下降的一种非特异性状态，这一状态增加了老年人跌倒、住院、失能甚至死亡等不良临床事件的风险。

随着全球老年人数量的快速增长，衰弱已成为老年人群主要的公共卫生问题，是老年医学研究的热点之一。衰弱是一个动态发展的过程，可以逆转，也可以进一步恶化，研究表明，早期及时对衰弱进行恰当的干预，可以减少衰弱患者发生失能，降低医疗费用及照护负担。

因此研究和探索衰弱有效的干预措施非常重要，目前衰弱的干预措施主要集中在运动、营养以及多学科综合干预等方面，其疗效差异性较大。

近年来随着再生医学领域的快速发展，间充质干细胞(MSCs)因其功能、来源等丰富，在众多疾病中也得到了很好的应用，包括慢性心脏疾病、自身免疫性疾病、退行性疾病以及衰弱等。

衰弱目前的干预

衰弱目前的干预手段有限且缺乏特异性、针对性的治疗方法，主要集中在运动(包括抗阻运动、有氧运动、平衡及协调运动等）、营养补充以及多学科干预。

尽管运动被报道能改善衰弱老人的步速、肌肉力量、躯体功能等，但证据确定性非常低，运动方案的最佳组合尚不清楚，研究运动的类型、频率、强度和持续时间存在很大的差异，仍然需要大量的证据来确定其有效性。

此外，最近的研究分析显示营养补充能改善衰弱的躯体功能和肌肉力量，但这项研究仅纳入了3项小型的临床研究，其证据确定性可能被夸大，仍然需要更多优质且规模较大的临床研究来证实。目前没有足够的证据证明激素补充治疗、认知训练等对改善衰弱有效，而干预衰弱的药物相应的证据很少。

间充质干细胞——新的衰弱干预方法

间充质干细胞（MSCs）是成体干细胞的一种，具有自我更新和多向分化能力，是再生医学细胞治疗的重要来源。因其可以从广泛的组织，如脐带、骨髓、脂肪、子宫内膜及经血等获得，且不涉及复杂的伦理问题，MSCs是目前临床试验中最受欢迎的一种干细胞类型。

MSCs的功能及临床应用MSCs具有抗炎、抗凋亡、神经保护、血管生成、调节免疫等众多功能，这为其在疾病治疗方面提供了广阔的领域。MSCs发挥这些功能的方式可以归为以下3类：(1)通过分泌细胞因子包括神经营养因子、抗炎因子、血管生长因子等促进组织修复，发挥抗凋亡、抗炎、抗纤维化作用；(2)通过自身分化成组织细胞修复组织、促进组织更新；（3）刺激内源性干细胞的活化与分化。

近年来MSCs在神经退行性疾病，骨关节疾病、心血管疾病，自身免疫性疾病中的临床应用取得了巨大的进展。研究表明骨髓MSCs移植可以改善慢性心脏病患者左室结构和功能、灌注损伤、6min步行测试结果、生活质量及纽约心功能分级。

一系列研究表明MSCs对自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮等有显著疗效，MSCs移植能促进克罗恩肠病患者肠黏膜的愈合及诱导循环中调节T细胞数量的增加。

同样，在类风湿关节炎临床中也发现，MSCs移植能增加调节T细胞的数量，从而发挥免疫调节作用。一项临床研究表明，通过侧脑室注射骨髓MSCs能有效改善帕金森患者的开关效应评分、面部及步态症状。

MSCs治疗衰弱的临床研究

美国一项治疗老年衰弱的临床研究（NCT02065245）采用静脉输注异体骨髓来源的MSCs治疗衰弱，探索和验证其安全性和有效性。

I期临床试验共招募15人，分为3组（每组5人），分别接受2×10^7个、10×10^7个、20×10^7个MSCs移植治疗，结果表明，移植后6个月内均未出现严重不良事件及明显的供体特异性免疫反应。所有治疗组6min步行距离在移植后3个月和6个月显著改善，TNF-α在移植后6个月均显著下降；而且除了TNF-α，10x10^7剂量组在所有功能和结局指标方面表现出最佳的治疗效果。

Ⅱ期临床试验共纳入30例衰弱患者，分别接受10×10^7个、20×10^7个MSCs移植治疗和安慰剂治疗，结果表明，治疗1个月内，没有出现与治疗相关的不良反应，10x10^7剂量组表现出更好的躯体功能改善，其6min步行测试、短期体能测试及1s用力呼气量等显著改善，且女性性生活质量也有提高，血清TNF-&水平下降；而10×10^7和20×10^7剂量组免疫功能和B细胞内TNF-a水平都得到改善，早期和晚期活化的T细胞也显著下降。

总之，目前临床前及临床研究均表明，MSCs治疗衰弱是安全的并且有一定有效性，这为衰弱的干预带来了很好的前景，但仍存在众多挑战及证据空白。