中国方案照亮狼疮患者生命之光——孙凌云教授用间充质干细胞改写“不治之症”历史

当免疫系统反戈一击，人体最忠诚的防御机制竟成为致病元凶。红斑狼疮这种免疫失衡引发的顽疾，以面部蝶形红斑为标志，分为局限性皮肤病变与多系统累及的系统性红斑狼疮（SLE）。

后者如潜伏体内的定时炸弹，可能摧毁全身器官，难治性患者五年生存率仅半数。在南京鼓楼医院风湿免疫科，孙凌云教授团队用20年科研接力，将实验室成果转化为临床奇迹，为全球免疫疾病治疗提供”中国处方”。

2007年春节前夕，22岁的珊珊在病床上迎来新生。这位系统性红斑狼疮患者曾被传统激素治疗逼入绝境：全身浮肿、皮肤溃烂、股骨头坏死。

当母亲的骨髓干细胞通过静脉缓缓注入她体内时，这场全球首例异体间充质干细胞移植试验，正在悄然改写免疫疾病治疗史。治疗后月经重启、生化指标归位，如今38岁的珊珊已与病魔和平共处十六载，仅遗留轻微行走障碍。

在输注间充质干细胞（MSC）临床治疗SLE领域中，孙凌云教授团队开展的试验，是国际开展最早、例数最多、随访时间最长。

该团队曾对9名难治性SLE患者进行了一项临床试验（识别号：NCT01741875），所有患者都完成了两次脐带间充质干细胞的输注。

经过输注MSCs治疗后，随访6年间，患者外周血白细胞计数、红细胞计数、血小板计数均无明显变化。肝功能泛函分析显示，MSCs输注后血清丙氨酸转氨酶、谷丙转氨酶、总胆红素和直接胆红素均保持在正常范围。心电图和胸部造影均未发现新发异常。此外。血清肿瘤标志物（包括AFP、CEA、 CA125 和 CA199）没有升高。

造血干细胞是种子，间充质干细胞是土壤”。孙凌云教授的比喻打破传统认知。

上世纪末，当他率先在亚洲开展自体造血干细胞移植时，已敏锐察觉到高昂费用与严重副作用的困局。

通过八年攻坚，团队攻克细胞分离扩增难题，建立标准化移植流程，终将实验室里的”土壤改良”技术转化为临床可用的治疗方案。截止目前，该疗法已成功救治2800余例重症免疫疾病患者，有效率达60％。

在鼓楼医院风湿免疫科，”挂到孙教授的号，病就好了一半”成为患者心照不宣的信念。河北孔女士干燥综合征导致血小板骤降时，北京专家的推荐让她跨越千里求医。

孙凌云团队通过免疫调节与干细胞治疗双管齐下，让这位年近七旬的老人重获生活力气。门诊室里，从垫付检查费到国际会诊，从深夜问诊到线上随访，孙凌云用医者温度诠释着”有时治愈，常常帮助，总是安慰”的行医准则。

近年来，随着临床研究的进展，间充质干细胞（MSCs）已成为了系统性红斑狼疮的临床新选择。根据我国《中华风湿病学》杂志发表《异体间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮专家共识》（下称《专家共识》），“多项临床研究已证实间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮患者安全且有效。间充质干细胞治疗大大提高了系统性红斑狼疮患者的疗效，改善了系统性红斑狼疮患者的生存质量和预后。”

SLE是一种复杂的自身免疫性疾病，其发病机制与免疫系统的异常密切相关。研究发现，SLE不仅与造血干细胞（HSC）的缺陷有关，还与MSC本身的异常密切相关。

在狼疮模型小鼠和SLE患者体内，MSC表现出增殖和分化能力降低、分泌功能受损（如TGF-β、IL-6等重要细胞因子显著减少）以及免疫调节能力下降等问题。此外，与健康人骨髓中的MSC相比，SLE患者的MSC在肌动蛋白、细胞周期蛋白、骨形态发生蛋白（BMP）/TGF-β以及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信号通路的调控基因上也存在异常。这些异常导致SLE患者自身的MSC无法有效调节免疫系统，从而加重了疾病的进展。

基于这些发现，科学家们提出了使用健康来源的异体MSC来治疗SLE的设想。研究证实，从狼疮模型小鼠自身分离培养的骨髓MSC无法改善病情，而健康小鼠的骨髓MSC输注却能显著延长患病小鼠的生存期，减少蛋白尿，并改善肾脏病理。

类似地，临床数据表明，SLE患者自身的MSC治疗效果有限，而异体MSC治疗则显示出显著疗效。

截至2021年7月，全球已有超过1500例SLE患者接受了MSC治疗，其中大多数患者接受的是异体MSC（691例），而接受自体MSC治疗的患者仅有4例。有研究的治疗效果显示，异体MSC治疗1年后，60.5%的SLE患者获得完全缓解或部分缓解，尿蛋白（24小时）和疾病活动评分（BILAG）显著下降。治疗4年后，50%的患者仍保持临床缓解，4年生存率高达94%，总复发率仅为23%。

在安全性方面，患者对MSC治疗的耐受性良好，少数患者可能出现发热、出汗、心悸、面部潮红等短暂输液反应，但未见严重不良反应或移植相关死亡。在一项涉及404例SLE患者的安全性分析中，平均随访时间为43个月，未发现感染或肿瘤风险增加。

异体MSC治疗SLE的机制可能包括以下几个方面：

• 首先，MSC能够剂量依赖性地抑制狼疮T细胞的G0/G1期转化和增殖；

   

• 其次，通过促进调节性T细胞（Treg）的生成和抑制辅助性T细胞（Th17）的生成，间接调控T细胞功能；

   

• 此外，MSC可以吞噬凋亡细胞并诱导免疫抑制，同时通过分泌多种细胞因子（如IL-6），促进巨噬细胞的功能增强，修复炎症或受损组织；

   

• 最后，MSC通过分泌特定蛋白（如MMPs修饰的CCL2），抑制B细胞的过度活化。这些机制共同作用，使异体MSC成为治疗SLE的一种有效手段。

而为了规范临床使用异体MSC治疗SLE患者,国内多学科专家在总结异体MSC治疗SLE临床研究结果的基础上，结合实际临床治疗经验与国情,就异体MSC治疗SLE进行了充分的讨论，形成了以上的推荐意见。

历经二十年的科研攻关与临床探索，南京鼓楼医院风湿免疫科主任医师孙凌云团队，开创了异体间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮等自身免疫病的方法。

凭借“异体间充质干细胞治疗难治性红斑狼疮的关键技术创新与临床应用研究”，孙凌云及团队荣获国家技术发明二等奖；基于干细胞相关研究成果，孙凌云团队还荣获“国家重点研发计划”“江苏省科技奖一等奖”“华夏医学科技奖二等奖” 等10余项国家及省部级奖项。

2025年医师节前夕，孙凌云荣获第十八届中国药学发展奖临床医药研究突出成就奖。