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Clin TranslMed|南京中医药大学杨烨、顾春艳团队:SFRS8调控选择性剪接和外泌体通讯促进多发性骨髓瘤进展和骨病变

多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma,MM)起源于骨髓造血组织,是一种独特的骨髓内浆细胞增生的恶性血液肿瘤。目前针对MM的治疗方案不断发展,其中蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂主要应用于临床。此外,单克隆抗体、自体干细胞移植和CAR-T等多种治疗方法在MM治疗中也取得了巨大成功。然而,MM细胞的遗传多样性及其对骨髓微环境的严重依赖性会导致MM患者无法彻底治愈。因此,深入研究MM的致病基因及发病机制,进一步提升治疗效果,改善不良预后仍是MM治疗的迫切需求。

Pre-mRNA的剪接存在于真核细胞的细胞核中,异常可变剪接会产生不同的可变剪接异构体,可能导致肿瘤抑制因子的异常失活或癌基因和癌症通路的激活,特别是在血液系统癌症中,因此探索针对可变剪接的新疗法显得尤为重要。

2022年2月20日,南京中医药大学杨烨、顾春艳教授团队吉林大学滕乐生教授团队共同在Clinical and Translational Medicine上在线发表题为“Splicing factor arginine/serine-rich 8 promotes multiple myelomamalignancy and bone lesion through alternative splicing of CACYBP andexosome-based cellular communication”的文章(2022;12(2):e684)。

Clin TranslMed|南京中医药大学杨烨、顾春艳团队:SFRS8调控选择性剪接和外泌体通讯促进多发性骨髓瘤进展和骨病变

该团队发现SFRS8在MM患者样本中显著上调,并与MM患者的总体生存期(OS)呈正相关,而且SFRS8在体内外实验中均促进MM细胞增殖。该研究首次报道了剪接因子SFRS8通过介导CACYBP的选择性剪接来减少CACYBP isoform1 (NM_014412.3)并增加CACYBP isoform2 (NM_001007214.1),从而改变β-catenin的泛素化降解以促进MM进展。此外,SFRS8可以在体内外通过外泌体促进破骨细胞分化,表明基于外泌体的细胞通讯可以促进MM的进展和骨病变。更重要的是,载有CACYBP isoform2 siRNA的外泌体有效地抑制了PDX和SCID/NOD-TIBIA小鼠模型的肿瘤生长。Clin TranslMed|南京中医药大学杨烨、顾春艳团队:SFRS8调控选择性剪接和外泌体通讯促进多发性骨髓瘤进展和骨病变

该研究揭示了靶向SFRS8/CACYBP/β-catenin是MM治疗的新策略,外泌体作为其靶向药物或抑制剂的载体具有广阔的发展前景。相关工作获得国家重点研发计划、江苏省优秀青年科学基金项目、江苏省高等学校重点学科发展(中西医结合)基金、江苏省研究生科研创新计划项目等项目资助。 

参考文献:

Splicing factor arginine/serine-rich 8 promotes multiplemyeloma malignancy and bone lesion through alternative splicing of CACYBP andexosome-based cellular communication. Clin Transl Med. 2022, 12(2):e684.doi: 10.1002/ctm2.684.

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