通用NK细胞针对淋巴瘤联合疗法2期临床ORR(客观缓解率)达100%,完全缓解时间持续增加!

间充质干细胞、免疫细胞、外泌体源头实验室
近日,临床阶段的肿瘤免疫学公司Affimed公布了其通用NK细胞疗法与NK细胞衔接器AFM13联用治疗难治性CD30+淋巴瘤的最新临床数据,该结果将在2022美国血液学年会上发表。
 
通用NK细胞针对淋巴瘤联合疗法2期临床ORR(客观缓解率)达100%,完全缓解时间持续增加!
据悉,AFM13是一款潜在first-in-class双特异性四价抗体,即先天性细胞接合器ICE®,通过独特的设计,可以使其与NK细胞和巨噬细胞上的CD16A蛋白和淋巴瘤细胞上的CD30高亲和力结合,从而将NK细胞和巨噬细胞募集到肿瘤细胞附近,进而激活它们杀死肿瘤细胞。通过将AFM13与脐带血衍生的NK细胞疗法联合使用,可以加强ADCC作用(抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用)。
 
通用NK细胞针对淋巴瘤联合疗法2期临床ORR(客观缓解率)达100%,完全缓解时间持续增加!
▲ AFM13结构 图源:Affimed官网
截止至2022年7月底,该联合疗法的最新临床数据显示:
在接受2期临床推荐剂量(最高剂量组)的24名CD30阳性淋巴瘤患者中,该联合疗法达到100%(24/24)的总体缓解率和70.8%(17/24)的完全缓解率;
所有剂量组的ORR为97%(23/24),CR率为63%(16/24);
在中位随访8个月(范围1-23个月)的所有剂量水平患者中,观察到57%的无事件生存(EFS)率和83%的总生存(OS)率。
安全性方面,该联合疗法显示出可控的安全性:
在接受该联合疗法后第一天,对患者的血清学分析表明,患者没有发生致敏反应;
 
输注AFM13-NK细胞复合物后,患者没有出现输注相关反应(IRR),182次单独输注AFM13后出现11次(6%)IRR(1次3级,10次2级);
此外,没有任何级别的细胞因子释放综合征(CRS)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)或移植物抗宿主病(GVHD)病例。
值得一提的是,2022年4月10日,Affimed在AACR会议上展示了该疗法的临床数据。数据显示,在接受2期临床推荐剂量治疗的所有13名患者中,客观缓解率为100%,完全缓解率从接受第一疗程治疗后的38%提高到两个疗程后的62%。而此次虽然新招募了 11 名患者,但2期临床推荐剂量组患者的完全缓解率从62%提升到了70.8%。
 
总的来看,该联合疗法在2期临床试验过程中展现出优异的疗效且安全性可控,尤其是高剂量组患者的CR随着治疗时间延长而增加,提示该疗法具有长期疗效。但该试验入组患者仍然有限,仍有必要通过大规模多中心临床试验进一步验证其安全性和疗效。
 

NK细胞接合器疗法

Affimed的联合疗法的2期临床数据十分优秀,这与NK细胞接合器与NK细胞疗法产生的联合作用有着密切的联系。NK细胞接合器可以同时靶向肿瘤细胞抗原以及NK细胞活化受体,进而将NK细胞与肿瘤细胞拉在一起来实现对肿瘤细胞的杀伤。且随着免疫细胞导向疗法的不断突破,NK细胞接合器疗法已经在癌症免疫治疗领域取得了显著突破。
基于双特异性T细胞接合器策略的成功,给NK细胞免疫疗法提供了另一种开发思路,即NK细胞接合器,该接合器由两个scFv通过连接序列组成,一个靶向肿瘤抗原,另一单链抗体靶向CD16a,进而增强NK细胞的ADCC作用。
例如,Affimed的产品是通过ICE(先天性细胞接合器)分子激活先天性免疫细胞,继而识别肿瘤并激活免疫反应。当免疫细胞和肿瘤细胞发生聚集时,免疫细胞会释放穿孔素,继而在肿瘤细胞膜上形成孔隙。在这之后,颗粒酶会通过孔隙进入肿瘤细胞,触发凋亡,导致肿瘤细胞死亡。
 
通用NK细胞针对淋巴瘤联合疗法2期临床ORR(客观缓解率)达100%,完全缓解时间持续增加!
▲ AFM13作用机制 图源:Affimed官网
另外,还有三特异性NK细胞接合器,该接合器有2种肿瘤抗原与CD16a一起被靶向,或者添加IL-15代替第三种单链抗体。这种结构的使用允许NK细胞重新定位到肿瘤细胞,并导致针对靶细胞的强大ADCC作用。目前已有企业在这一领域取得了不小突破,并且该领域得到了默沙东、吉利德等医药巨头的青睐。
 
2018年10月,默沙东还与Dragonfly达成了一项高达6.95亿美元的合作协议,旨在合作开发和推广通过Dragonfly的独有技术平台TriNKET™研发的NK细胞募集免疫疗法。2021年11月,默沙东从Dragonfly获得该技术平台第二个免疫疗法候选药物的许可。
 
此外,今年5月,吉利德和Dragonfly宣布了一项合作,旨在推进Dragonfly一系列基于新型NK细胞衔接器的免疫疗法,用于治疗肿瘤和炎症性疾病。吉利德将支付3亿美元的预付款,Dragonfly有资格获得多种里程碑付款,以及高达全球净销售额20%的版税。
Dragonfly独特的技术平台TriNKET™,即三特异性NK细胞衔接器疗法,可以连接NK细胞与肿瘤细胞表面的蛋白,进而激活NK细胞,使其直接攻击肿瘤细胞或协助T细胞和B细胞进行抗癌免疫反应。
通用NK细胞针对淋巴瘤联合疗法2期临床ORR(客观缓解率)达100%,完全缓解时间持续增加!
▲ TriNKET平台作用机制
(图源:Dragonfly官网)
此外,免疫肿瘤公司GT Biopharma在这一领域也取得了较好的进展,其首个产品GTB-3550是一种CD16/CD33/IL-15的三特异性NK细胞接合器形式,目前正在进行多种类型白血病的I/II期试验研究(NCT03214666)。在1/2期临床研究中,GTB-3550不需要患者预处理方案,例如清髓性化疗,初始剂量水平下,GTB-3550使所有患者的NK细胞增殖,并且耐受性良好,没有细胞因子释放综合征(CRS)或其他毒性迹象。
 
结语
NK细胞接合器可以同时靶向肿瘤细胞抗原以及NK细胞活化受体,将NK细胞与肿瘤细胞拉在一起来实现对肿瘤细胞的杀伤,因而具备独特的优势。该赛道的选手虽然相对较少,但临床数据和巨头布局显示出这一赛道仍是一个颇具潜力的赛道。随着技术更跌和临床推进,该疗法的前景也会越来越清晰,或需会有更多企业布局这一赛道。
参考资料:
1.https://www.biospace.com

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