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「抗癌神鸟」来了! 双抗免疫药物夹击癌细胞, 患者客观缓解率翻倍, 12%完全消失!

各国的宗教和神话故事里都有一种神鸟,那就是双头鸟,彼此共用一个身体,却长着两个脑袋。
 
在佛教里,这种鸟叫做“共命鸟”,一个头叫做迦喽鸟,另一个头叫做优波迦喽鸟,彼此之间还流传着诸多颇有哲理的故事。
 
而中华文化中的双头鸟,就更有名了,那就是典出山海经的比翼鸟(小名:蛮蛮),是爱情的象征。
 

「抗癌神鸟」来了! 双抗免疫药物夹击癌细胞, 患者客观缓解率翻倍, 12%完全消失!

 
不过,比翼鸟和抗癌有什么关系呢,难不成这也是一味药引子么?
 
当然没有这么玄乎。今天要介绍的主角是:双特异性抗体,简称双抗,这是一种共享同一个抗体保守区却携带有2种不同的抗原可变区(分别识别不同的肿瘤相关抗原)的新型抗癌药物——这种药物,就像共享同一个炮膛却有两个不同方向的发射口的“双头魔弹”,从样子上和比翼鸟非常相似。
 
相比于单抗,双抗一个药就可以识别2种不同的抗原,具有潜在的加倍疗效;同时,相比于两种不同的单抗分开研发,同时或者序贯使用,双抗由于两个抗原识别区绑定在同一个药物上,具有空间上的相互配合效应,从理论上讲或许会有更强大的协作效果。
 
因此,最近几年,双抗成为和抗体偶联药物(ADC药物)并驾齐驱的抗癌新药研发“新宠”。
 
比如,在国内,康方生物的PD-L1CTLA-4两个靶点的抗体有机组合在一起的双抗AK104,已经上市,用于晚期宫颈癌患者(咚咚曾经对该药物做过简单的介绍,详见:重磅汇总: 接棒PD-1的免疫治疗新药物, 到底有什么优异表现?)——这款药物在晚期宫颈癌中上市的临床试验数据,相对而言还是不错的:
 
111例晚期难治性宫颈癌患者参加的一项2期临床试验,患者的客观缓解率高达33.0%,其中12.0%的患者肿瘤完全消失,中位总生存时间达到了17.5个月;而且,在PD-L1表达阳性的患者中,客观缓解率可以达到43.8%,相比于历史数据的20%上下,已经是翻倍的客观有效率。
 
当然,同时靶向PD-L1和CTLA-4这两个最著名的免疫治疗相关靶点之外,目前国内外有接近100种双抗正在研发当中,其中绝大多数是和免疫治疗相关的。
 
把PD-1、PD-L1与另一个著名或者非著名靶点进行整合,尝试“1+1产生大于2”的疗效,目前业内几乎把大家能想到的排列组合都在试验中了,其中比较有希望的几种组合分别是:PD-1(PD-L1)与VEGF(VEGFR),PD-1(PD-L1)与4-1BB。
 
近日,国家药监局授予康方生物研发的靶向PD-1和VEGF的双抗AK112,联合常规化疗,用于治疗EGFR突变肺癌靶向治疗后挽救治疗,突破性疗法资格认定。这样一个资格认定有利于该药物优先接受有关部门的上市审查,如果疗效数据过硬,有望更早上市与病友见面。
 
这款药物联合化疗,用于EGFR突变肺癌患者的挽救治疗,证据主要源自一份2期临床试验。这项2期临床试验,一共分成了3个队列:队列1招募野生型肺癌患者(47人),队列2招募EGFR靶向治疗失败的突变患者(19人),队列3招募PD-1抗体联合化疗治疗失败的患者(20人)
 
  • 队列1的患者接受AK112联合化疗后有效率高达77.8%,控制率100%
  • 队列2接受联合治疗后有效率68.4%,控制率94.7%,中位无疾病进展生成期为8.2个月;
  • 队列3有效率40.0%,控制率80.0%,中位无疾病进展生成期为6.6个月。

 
单独把队列2中的数据拿出来,与另一个类似人群中开展的4药联合方案(ORNT-31,PD-1抗体+贝伐单抗+双药化疗)进行对比,就可以看出来双抗联合化疗,似乎在疗效上略胜一筹:有效率是68.4%
vs 43.9%,中位无疾病进展生存期是8.2个月vs 6.9个月。
 
因此,目前AK112联合化疗,正在开展3期临床试验,如果再一次获得成功,该药物就有望顺利上市。
 

「抗癌神鸟」来了! 双抗免疫药物夹击癌细胞, 患者客观缓解率翻倍, 12%完全消失!

 
另外一个近期披露数据的明星双抗,是同时靶向PD-L1和4-1BB的GEN1046
 
这个双抗,近期在《cancer
discovery》
杂志公布了一项小2期临床试验的结果,一共有61例其他标准治疗失败的晚期难治性实体瘤患者入组,其中包括20%的肠癌患者,15%的卵巢癌患者,10%的胰腺癌患者,10%的肺癌患者,其中23人既往已经接受过PD-1/PD-L1免疫治疗,入组临床试验后,一开始是剂量爬坡,后续是在一个合适的剂量中开展初步疗效的探索
(也就是说并非所有患者都接受到了足够浓度的药物治疗),最终所有患者的疾病控制率为65.6%,有4例患者肿瘤明显缩小(其中2人是既往接受过PD1免疫治疗失败后入组的),应该来说还是值得进一步探索的。
 
「抗癌神鸟」来了! 双抗免疫药物夹击癌细胞, 患者客观缓解率翻倍, 12%完全消失!
 
截止目前,已经有十几款双抗进入最终的疗效确认性质的3期临床试验,一旦成功就会在不久的将来上市,让我们拭目以待吧。下图是《nature》旗下著名杂志统计的,截止到2022年3月,已经进入3期临床试验阶段的双抗(数据是不完全统计,可能有遗漏)
 
「抗癌神鸟」来了! 双抗免疫药物夹击癌细胞, 患者客观缓解率翻倍, 12%完全消失!
 
 

参考文献:
[1]. https://www.onclive.com/view/ivonescimab-gets-breakthrough-therapy-designation-in-china-for-egfr-advanced-nsclc
[2]. Zhao,
Y, Fang W, Yang Y, et al. A phase II study of AK112 (PD-1/VEGF bispecific) in
combination with chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung
cancer. J Clin Oncol. 2022;40(suppl 16):9019.
doi:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9019
[3]. Preclinical
Characterization and Phase I Trial Results of a Bispecific Antibody Targeting
PD-L1 and 4-1BB (GEN1046) in Patients with Advanced Refractory Solid Tumors. Cancer Discov. 2022 May
2;12(5):1248-1265
[4]. Bispecific
antibodies in oncology. Nat
Rev Drug Discov. 2022 Jun;21(6):411-412. doi: 10.1038/d41573-022-00040-2.

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