类风湿性关节炎（Rheumatoidarthritis，RA）被称为“不死的癌症”，是一种多发的慢性全身性自身免疫性疾病，以滑膜增生和进行性关节破坏为特征。RA虽然被认为是一种非致命性疾病，但严重影响患者的生活质量，并导致患者预期寿命缩短。RA中，关节滑膜增生血管翳的形成与早期软骨和骨的侵蚀有关，在血管翳和软骨的交界面上，存在促炎M1型巨噬细胞和抗炎M2型巨噬细胞，M1巨噬细胞分泌促炎细胞因子，加剧RA的发展。M2巨噬细胞分泌白细胞介素IL-10，抑制促炎因子的产生，限制炎症反应。通过清除促炎M1巨噬细胞，诱导抗炎M2巨噬细胞，实现巨噬细胞极化，有望缓解RA滑膜炎症。为此，西南医科大学李春红教授课题组近期在药剂学领域国际著名期刊Journal of Controlled Release上发表了题为“M2-type macrophagederived exosomes biomimetic co-delivery nanoparticlesfor targeted rheumatoid arthritis therapy via macrophage re-polarization”的研究论文（2021, 15;S0168-3659(21)00615-5）。该论文通过促进巨噬细胞极化，提供了一种很有前景的生物相容性药物载体。

图 1 课题模式图

为了在RA复杂的微环境中实现巨噬细胞高效极化，研究者从抗炎M2型巨噬细胞中提取M2型外泌体（M2Exo），利用其共载pORF5-mIL-10质粒DNA (IL- 10 pDNA)和糖皮质激素药物倍他米松磷酸钠（Betamethasone sodiumphosphate，BSP）制备了M2 Exo/pDNA/BSP仿生纳米递药系统。静脉注射后，质粒可在细胞核内表达小鼠抗炎细胞因子IL-10（mIL-10），实现升高IL-10水平的目的。而BSP可以与细胞质中的糖皮质激素受体结合形成二聚物，然后进入细胞核后，一方面，GCs可以极大地抑制促炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6等的分泌和炎症介质iNOS及环氧酶的表达；另一方面，GCs可以增强抗炎蛋白IL-10的表达，IL-10进一步抑制促炎症因子的分泌。同时M2 Exo也具有宿主M2型巨噬细胞的抗炎特性。因此，该递药系统通过多机制协同作用可以实现促进M1型巨噬细胞极化为M2型巨噬细胞的目的。通过靶向给药，实现IL-10 pDNA和BSP的高效给药，提高RA的治疗效果，减少BSP的严重不良反应。

外泌体作为一种具有无毒、非免疫原性、可生物降解和生物相容性的细胞外囊泡，是一种很有吸引力的药物载体。该团队使用了分子工程化M2巨噬细胞源性外泌体（M2 Exo），其继承了M2型巨噬细胞的特征，具有归巢性和抗炎能力，能够有效地将IL-10 pDNA和GCs传递到疾病部位。实验证实，M2 Exo/pDNA/BSP通过IL-10 pDNA和BSP的协同作用，可减少促炎细胞因子(IL-1β、TNF-α)的分泌，增加IL-10细胞因子的表达，促进巨噬细胞由M1 向M2型极化。在RA小鼠模型中，M2 Exo/pDNA/BSP在炎症关节部位蓄积良好，具有较好的治疗效果。

图2 体内药效学

图3 M2 Exo/pDNA/BSP诱导巨噬细胞从M1向M2极化作用

参考文献：M2-type exosomes nanoparticles for rheumatoid arthritistherapy via macrophage re-polarization, J Control Release, 2021, 15;S0168-3659(21)00615-5.

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