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M2型巨噬细胞衍生的外泌体共递药纳米粒通过巨噬细胞极化靶向治疗类风湿性关节炎

风湿性关节炎(Rheumatoidarthritis,RA)被称为“不死的癌症”,是一种多发的慢性全身性自身免疫性疾病,以滑膜增生和进行性关节破坏为特征。RA虽然被认为是一种非致命性疾病,但严重影响患者的生活质量,并导致患者预期寿命缩短。RA中,关节滑膜增生血管翳的形成与早期软骨和骨的侵蚀有关,在血管翳和软骨的交界面上,存在促炎M1型巨噬细胞和抗炎M2型巨噬细胞,M1巨噬细胞分泌促炎细胞因子,加剧RA的发展。M2巨噬细胞分泌白细胞介素IL-10,抑制促炎因子的产生,限制炎症反应。通过清除促炎M1巨噬细胞,诱导抗炎M2巨噬细胞,实现巨噬细胞极化,有望缓解RA滑膜炎症。为此,西南医科大学李春红教授课题组近期在药剂学领域国际著名期刊Journal of Controlled Release上发表了题为“M2-type macrophagederived exosomes biomimetic co-delivery nanoparticlesfor targeted rheumatoid arthritis therapy via macrophage re-polarization”的研究论文(2021, 15;S0168-3659(21)00615-5)。该论文通过促进巨噬细胞极化,提供了一种很有前景的生物相容性药物载体。

M2型巨噬细胞衍生的外泌体共递药纳米粒通过巨噬细胞极化靶向治疗类风湿性关节炎

M2型巨噬细胞衍生的外泌体共递药纳米粒通过巨噬细胞极化靶向治疗类风湿性关节炎

图 1 课题模式图
为了在RA复杂的微环境中实现巨噬细胞高效极化,研究者从抗炎M2型巨噬细胞中提取M2型外泌体(M2Exo),利用其共载pORF5-mIL-10质粒DNA (IL- 10 pDNA)和糖皮质激素药物倍他米松磷酸钠(Betamethasone sodiumphosphate,BSP)制备了M2 Exo/pDNA/BSP仿生纳米递药系统。静脉注射后,质粒可在细胞核内表达小鼠抗炎细胞因子IL-10(mIL-10),实现升高IL-10水平的目的。而BSP可以与细胞质中的糖皮质激素受体结合形成二聚物,然后进入细胞核后,一方面,GCs可以极大地抑制促炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6等的分泌和炎症介质iNOS及环氧酶的表达;另一方面,GCs可以增强抗炎蛋白IL-10的表达,IL-10进一步抑制促炎症因子的分泌。同时M2 Exo也具有宿主M2型巨噬细胞的抗炎特性。因此,该递药系统通过多机制协同作用可以实现促进M1型巨噬细胞极化为M2型巨噬细胞的目的。通过靶向给药,实现IL-10 pDNA和BSP的高效给药,提高RA的治疗效果,减少BSP的严重不良反应。
外泌体作为一种具有无毒、非免疫原性、可生物降解和生物相容性的细胞外囊泡,是一种很有吸引力的药物载体。该团队使用了分子工程化M2巨噬细胞源性外泌体(M2 Exo),其继承了M2型巨噬细胞的特征,具有归巢性和抗炎能力,能够有效地将IL-10 pDNA和GCs传递到疾病部位。实验证实,M2 Exo/pDNA/BSP通过IL-10 pDNA和BSP的协同作用,可减少促炎细胞因子(IL-1β、TNF-α)的分泌,增加IL-10细胞因子的表达,促进巨噬细胞由M1 向M2型极化。在RA小鼠模型中,M2 Exo/pDNA/BSP在炎症关节部位蓄积良好,具有较好的治疗效果。

M2型巨噬细胞衍生的外泌体共递药纳米粒通过巨噬细胞极化靶向治疗类风湿性关节炎

图2 体内药效学

M2型巨噬细胞衍生的外泌体共递药纳米粒通过巨噬细胞极化靶向治疗类风湿性关节炎

图3  M2 Exo/pDNA/BSP诱导巨噬细胞从M1向M2极化作用
 参考文献:M2-type exosomes nanoparticles for rheumatoid arthritistherapy via macrophage re-polarization, J Control Release, 2021, 15;S0168-3659(21)00615-5.

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