关于干细胞产业及临床转化的进展与展望

细胞治疗，是指通过生物工程方法获取和或经过体外扩增、特殊培养等处理后，使某些特定的细胞具有增强免疫、杀死病原体和肿瘤细胞、促进组织器官再生和机体康复等治疗功效，从而达到治疗或缓解疾病的目的。细胞治疗是继小分子化学药、大分子蛋白药后的第三次药物革命，已在某些疑难杂症的治疗和缓解上崭露头角并担当起越来越重要的作用。干细胞作为细胞治疗的一部分，在器官修复和组织再生中发挥重要作用，具有广阔的应用前景，本文将浅谈一下全球干细胞产业进展及临床转化。

一、全球干细胞产业进展

我国干细胞产业链通常被分为干细胞存储（上游）、干细胞药物研发（中游）以及干细胞临床应用（下游）三大主要环节组成。

1.干细胞存储

目前全球范围唯一被认可的干细胞治疗是造血干细胞移植。国内方面，自1999年起，卫健委出台了一系列关于脐带血造血干细胞库的政策法规，包括2001年5月20日发布的《关于下发脐带血造血干细胞库设置规划的通知》。这项政策屡被诟病，最大的问题是现在实行“一省一库”管理在区域上无法覆盖到我国多数居民，存量上无法满足造血干细胞移植需求，且标准不统一，质量难以保证。如果说脐带血干细胞库是“国家队”，那还有一些干细胞资源存储库就属于“民间队”。包括以存储脐带来源的干细胞和胎盘来源的干细胞为主的新生儿干细胞存储库、以外周血免疫细胞为的成人免疫细胞库。此外，还有少量的脂肪干细胞存储库，牙髓干细胞库、尿液干细胞库、宫血干细胞库等。

2.干细胞药物研发

尽管全球已经批准了十余种干细胞药物，但新药监管水平最高的美国FDA至今未批准任何一款干细胞药物（不含孤儿药和造血干细胞产品）。干细胞药物研发的先驱——美国Osiris公司早在2009年就完成了一项失败的Ⅲ期临床试验。尽管美国FDA没有批准其产品上市，但基于该公司技术的产品先后在加拿大、新西兰及日本获批上市。目前全球范围内韩国批准上市的干细胞药物数量最多，究其原因或许是韩国的监管政策导向，并不能说明韩国的干细胞药物研发水平最高。在医药领域，美国FDA仍是所有监管机构的标杆，仍然值得中国的干细胞监管机构学习。

在干细胞研发领域，我国缺乏科学高效的审批制度和严格规范的监管政策。目前，我国干细胞开始走向按药品、技术管理的“类双轨制”道路。因此，谈及我国干细胞治疗的临床进展，可以从干细胞临床研究备案项目和干细胞新药临床试验两个角度出发。

截止2019年11月，全国已有118家研究机构（含军队医院）在两委局或军委后勤保障部卫生局通过了干细胞临床研究机构的备案，共有62个干细胞临床研究项目通过备案。涉及的细胞种类包括：胚胎干细胞衍生细胞、神经干细胞、各种来源的间充质干细胞（脂肪、脐带、骨髓、胎盘、宫血）、支气管基底层细胞，部分临床研究项目已取得不错的进展。

干细胞新药申报的大门一直敞开着。2017年12月，当时的CFDA发布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，再次明确细胞制品可按药品评审程序进行注册和监管。目前按药品申报的也不少，其中有4个干细胞药品获批进入临床试验阶段，涉及的细胞主要为3种来源的间充质干细胞（脐带、胎盘、脂肪），涉及的适应证为膝骨关节炎和糖尿病。

相信国内会有更多的临床研究项目完成备案，也会出现更多的干细胞药物注册申报，进而获得临床试验批件，最后走向药品审批上市。

二、干细胞临床转化

国际上已有多个国家从制度建设上积极推动干细胞的研究和转化，无论是最早应用于临床的造血干细胞还是目前备受关注的间充质干细胞，干细胞临床转化需要从产学研各层面推动。现对几类干细胞的临床转化情况作一简介。

1．造血干细胞

造血干细胞移植治疗血液系统疾病是最早应用于临床的干细胞技术，也是目前唯一在全球范围获得认可的干细胞治疗技术。造血干细胞的基础研究始于20世纪40年代，首次开展人造血干细胞移植是在20世纪50年代，建立HLA鉴定和配型技术体系的时间是20世纪60年代，到70年代造血干细胞技术基本趋于成熟。目前，该领域仍有技术创新，包括我国学者提出的“半相合移植”理论，进一步降低了配型成功的门槛，扩大了造血干细胞的应用范围。

2.间充质干细胞

除了造血干细胞之外，目前间充质干细胞在临床转化上走得最远。截至2019年6月20日，在美国国立卫生研究院的临床试验网站（ClinicalTrials.gov）上登记的关于间充质干细胞的临床研究达955项，我国有216项（含台湾地区），涉及上百种疾病，其中神经系统、心血管系统和骨科疾病是主要的研究领域。需要注意的是，开展临床研究并不代表这项技术已经成熟，获得药监部门批准上市是最关键的一环。目前，我国尚未批准任何一款干细胞药物上市。

3.多能干细胞

多能干细胞包括胚胎干细胞（embryonic stem cell，ESC）和诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell，iPSC），具有分化成各种体细胞的潜能。世界上首株人胚胎干细胞系于1998年建立。2009年，美国FDA批准了杰龙（Geryon）公司开展世界上首个ESC临床试验，利用ESC分化成的少突胶质前体细胞治疗脊髓损伤，首例病人于2010年接受治疗。2010年，美国FDA批准先进细胞技术公司（Advanced Cell Technology，ACT）开展第2例ESC临床试验，利用ESC分化成的视网膜色素上皮细胞治疗黄斑变性。2014年，美国FDA批准ViaCyte公司开展ESC分化成的胰腺β细胞治疗糖尿病。

我国虽然起步晚，但ESC治疗领域近年来受到越来越多关注。中科院动物所周琪院士主持开展了7个ESC来源的干细胞人体临床研究项目。2017年，周琪院士主导开展了中国首例ESC治疗帕金森病的临床研究。截止目前，我国开展的ESC来源的干细胞临床研究涉及帕金森病、老年黄斑变性、视网膜色素变性、原发性卵巢发育不全、半月板损伤等疾病。

iPSC的临床研究，各国政府则显得比较谨慎，大多持观望态度。日本是个例外，基于iPSC的各种临床研究如火如荼。继2014年首次开展iPSC治疗视网膜黄斑变性临床试验以来，日本先后批准异体iPSC应用于心脏衰竭和帕金森病的治疗。首例帕金森病患者于2018年接受治疗。另外，日本批准庆应义塾大学提交的“iPS细胞源神经祖细胞治疗脊髓损伤”临床研究计划申请，预计2019年秋季将实施第一例手术。日本在iPSC临床应用方面正逐步推进，在该领域处于全球领先地位。

三、未来与展望

目前，干细胞在人类疾病治疗中的地位和价值已初步显现，在重大慢性疾病、严重创伤修复的再生医学领域，干细胞治疗已经成为弥补传统治疗欠缺的有效治疗方案。

近年来，随着研究取得的进展以及监管路径的逐渐清晰，我国干细胞临床转化出现了新的发展局面，这激起了更多患者对干细胞临床应用的期待。从行业长远发展来看，从事基础和临床转化研究是打造健康干细胞完整产业链的唯一出路，而新药研发又是医药行业最具代表性的商业模式。干细胞药物研发获得越来越多行业人员的认可，资本和人才也逐步进入这个新兴领域。

干细胞基础研究领域的成果，让人对未来医学的发展充满期待，但是这些研究成果在短时间内难以真正走入寻常百姓的生活。希望从业者既不要过早盲目乐观，也不要过早放弃一个有希望的治疗策略。静下心来，潜心研究，干细胞产业将走得更远！