Cell：免疫细胞疗法的未来发展蓝图

撰文：小明月

自美国FDA 2017年批准CAR-T细胞疗法用于治疗B细胞恶性肿瘤以来，免疫细胞疗法就展现出极高的临床应用价值。

一篇发表在国际顶级期刊Cell 上题为“ The Emerging Landscape of Immune Cell Therapies ”的观点文章。来自美国斯坦福大学癌症治疗中心的Crystal Mackall教授团队总结了免疫细胞疗法在癌症，传染病和自身免疫疾病治疗中的临床研究现状，并且展望了细胞免疫疗法的未来发展蓝图。

免疫细胞疗法概述

细胞疗法代表了药物开发的一种全新模式，免疫细胞疗法属于其中的佼佼者。基础免疫学，基因工程，基因编辑和合成生物学的不断发展，增加了免疫细胞疗法的复杂性，提高了有效性和安全性，并拓宽了其治疗疾病的潜力。

免疫细胞疗法蓬勃发展，其中以T细胞疗法为代表。TILs和TCR-T 细胞在某些实体瘤中的治疗效果让人激动，而CAR-T细胞在恶性血液肿瘤中也展现出了巨大潜力和应用价值，CTL也在治疗慢性感染方面崭露头角。

免疫细胞疗法治疗人类疾病

免疫细胞疗法的应用范围逐步扩大，涉及癌症，传染病和自身免疫病。CAR-T细胞疗法或CAR-NK细胞疗法已经在血液和实体瘤中进行临床或开展临床试验，而TCR-T细胞和TILs细胞疗法也在实体瘤中进行探索并取得一定成功。正在开发的Treg，CAR-Treg和CAAR-T细胞疗法，被用来治疗各种自身免疫病并防止器官移植后的免疫排斥。

免疫细胞疗法

非工程免疫疗法

非工程免疫细胞疗法，包括Treg细胞疗法、TILs细胞疗法和CTL细胞疗法。Treg细胞疗法指的是，从患者外周血分离的Treg 扩增后并回输治疗自身免疫病或GVHD等。TILs细胞疗法指的是，从肿瘤组织中分离出肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），并扩增回输体内治疗疾病。CTL细胞疗法指的是，将病毒特异的CTL复苏，扩增重新输入HLA配型后的患者体内，以治疗慢性感染。

工程免疫疗法

工程免疫细胞疗法，通过自体血液，分离T细胞并使用病毒或非病毒方法进行转基因，构建可以产生工程免疫细胞疗法。

工程 T 细胞疗法包括：

TCR-T细胞疗法；

CAR-X细胞疗法，包括CAR-T细胞或CAR-NK细胞等；

CAAR-T细胞疗法；

CAR-Treg细胞疗法。

TILs细胞与CTL细胞

20世纪80年代，通过输注体外扩增的自体肿瘤浸润T细胞（TILs）外加重组人类白细胞介素-2（rhIL-2），能使25%-50%的转移性恶性黑色素瘤患者的病情得以缓解，具有开创性的意义。

20世纪90年代，一些接受异体造血干细胞移植后出现白血病复发的部分患者在输注来自供体的 T 细胞（含CTL）后，疾病会得到缓解。在患有严重免疫抑制的患者中，异体CTL会诱发机体对EB病毒感染及相关淋巴瘤产生反应，尽管MHC匹配过。CTL可以用于治疗病毒感染。

科学家利用病毒特异性的CTL 来治疗病毒相关癌症前景光明，比如EBV、HBV和其它病毒感染等。

免疫细胞疗法开发

增强过继性T细胞疗法的工程策略

目前，增强 T 细胞疗法的效力有两个方向：增强特异性和增加安全性。

开发自杀开关，减轻CAR毒性。

开发分泌特定因子的CAR-T细胞，以增强复制或持久性。

通过CAR-T细胞来治疗自身免疫性疾病，开发出了嵌合自体抗体受体（CAARs）。CAARs和典型的CARs很相似，不同之处在于其胞外抗原结合结构域能靶向作用自我反应性B细胞的受体。

研究人员利用小鼠模型进行研究，结果表明，CAR-T细胞能够用于治疗B细胞介导的自身免疫病（如类风湿关节炎和系统性红斑狼疮）。

文末小结

免疫细胞疗法是一种新型治疗方法，在某些恶性肿瘤中已经显示出惊人的疗效。在未来，免疫细胞疗法在癌症和其他疾病的治疗方面具有越来越重要的地位。细胞疗法的创新可能会带来新的突破，改变未来医疗方式，细胞治疗未来可期。

参考文献

[1] The Emerging Landscape of Immune Cell Therapies. Cell, 181(1), pp.46-62.