间充质干细胞治疗糖尿病有效吗？

作为糖尿病最严重的并发症之一，糖尿病足带给患者身心双重折磨的同时，也带给家庭万分的痛苦，据国家卫健委统计，我国糖尿病足患病已经达到了患病总人数的4%，这意味着我国已经有超过500万的糖尿病足患者。

国际顶级医刊《新英格兰医学杂志》的评述中指出，糖足溃疡患者，第一年截肢率为3%，第三年截肢率为10%，第五年截肢率高达12%，这也就意味着500万的糖尿病足患者，有60万患者面临着截肢的风险，并且糖足患者截肢五年后的死亡率高达70%，充分表明糖尿病足不仅有极高的致残率，也有极高的致死风险。

此前的动物实验表明，通过体外诱导培养，MSCs可以分化为分泌胰岛素的β细胞等细胞，从而降低糖尿病小鼠的血糖水平。接着发现，MSCs注入后，可以改善胰岛β细胞的微环境，可以抑制局部免疫反应，改善缺血缺氧，从而保护胰岛细β胞免受进一步损伤。

因此，在MSCs治疗糖尿病的临床研究中，MSCs分为两种状态：

• 通过诱导培养，可以分泌胰岛素。
• 不经过诱导培养，可改善胰岛微环境。

在目前的临床研究中，一般使用糖化血红蛋白(HbA1c)和胰岛素用量两个指标来判断MSC治疗糖尿病的疗效。

1型糖尿病是自身免疫性疾病的一种，自身的T细胞异常激活，不断攻击胰岛β细胞，引起细胞凋亡、死亡或坏死，导致胰岛素缺乏而引发高血糖。所以治疗1型糖尿病的两个战略，一是阻止T细胞的破坏，二是促进β细胞的再生，这也是1型糖尿病研究的重点方向和巨大挑战。

案例一

9例临床研究评估自体骨髓MSCs治疗1型糖尿病的疗效，患者年龄18-40岁，初诊第一治疗患者，通过自体骨髓(2.1-3.6)x 10^6/kg  MSCs静脉输入治疗10周和1年后，治疗组和对照组患者糖化血红蛋白(HbA1c)和C-肽没有差异。

案例二

5例1型糖尿病酮症酸中毒患者接受了健康的异体骨髓MSCs治疗，其中MSCs静脉输入为每千克体重1 x  10 ^6 MSCs。治疗后，1名患者在3个月内不需要依赖胰岛素，2名患者在2年内胰岛素用量减少。MSCs治疗有效的患者3年内糖化血红蛋白(HbA1c)都可以保持较低水平。

案例三

28例单纯1型糖尿病患者被纳入随机对照组双盲临床研究，所有患者均接受常规基础治疗，其中15人给予2次脐带MSCs静脉输入治疗，细胞输入量为(1.5-3.2 )x10^7，每次间隔一个月，整个临床研究进行2跟踪随访年，治疗组糖化血红蛋白水平低于对照组，且胰岛素的使用量下降约50%。

从以上三项临床研究的报道来看，可以暂时得出以下结论。

• 1型糖尿病患者自身BM-MSCs不适合自体治疗；
• 健康患者的MSCs输入治疗降低了胰岛素用量，表明胰岛β细胞的数量或功能得到了一定程度的恢复；
• 临床研究案例数量较少，结果可能有所偏差。

动物实验证明MSCs可以改善2型糖尿病症状，提高胰岛素和C肽的分泌量，增强胰岛素的敏感性，降低血糖水平。与MSCs治疗其他适应症一样，多次注射MSCs可以维持更长的疗效时间，且疗效比单次注射好。

2型糖尿病的发病机制复杂，体内胰岛素相对不足时，则需要额外的胰岛素进行治疗。目前MSCs治疗2型糖尿病研究的出发点是经过MSCs治疗后患者能否摆脱胰岛素治疗。当然，最终治愈糖尿病仍然是未来的终极目标。

1. 骨髓来源的MSCs

一组安慰剂对照的临床试验中，同时比较评价骨髓MSCs(1.0 x  10^6/kg)和骨髓单核细胞(MNC，1.0 x  10^9/人)的疗效；治疗组每组10例患者，通过胰腺动脉介入的方式进行单次输液治疗。一年后MSCs治疗组患者的胰岛素用量减少了一半，但糖化血红蛋白(HbA1c)和C肽没有明显变化。MNC治疗组患者的胰岛素使用量也减少了一半，C肽明显增加，但糖化血红蛋白(HbA1c)没有明显变化。

2. 脐带来源MSCs

61例(18-60岁)2型糖尿病患者随机分为2组，治疗组每月采用脐带MSCs治疗1次，连续2月，采用外周静脉输入，细胞数为(5.3-8.9)x 10^7，整体观察3年。MSCs治疗组患者的胰岛素使在初期的用量减少了约50%，糖化血红蛋白(HbA1c)明显减少，但一年半以后胰岛素使用量和糖化血红蛋白(HbA1c)开始慢慢增加。三年来，治疗组的胰岛素使用量仍低于对照组，但糖化血红蛋白(HbA1c)已无差异。

3. 胎盘来源MSCs

10例胰岛素依赖性2型糖尿病患者(48-82岁)，因严重的心肾血管疾病并发症接受了胎盘源的MSC治疗。每月一次，连续3次，外周静脉输入(1.22-1.51)x  10^6/KG细胞量；6个月后，患者的胰岛素水平升高，表明胰岛细胞的功能得到了一定程度的恢复，其中4例胰岛素的使用减少了一半，所有患者的糖化血红蛋白(HbA1c)均明显减少。

该研究组随后进行了比较临床试验，比较自体干细胞和异体干细胞在治疗1型糖尿病方面的疗效差异。结果表明，接受自体干细胞治疗的患者C肽上升明显，其他指标没有差异。

中国一个研究小组进行了相似但相对简单的研究：脐带MSCs联合自体骨髓单个核细胞，采用胰腺动脉介入法单次治疗1型糖尿病。一年后，21名患者的糖化血红蛋白(HbA1c)和胰岛素用量略有减少。

从目前的临床研究结果来看，严格来说“MSCs治疗糖尿病”的论断是不恰当的。因为到目前为止还没有严格的临床试验证明MSCs可以替代现有的降糖药和胰岛素。

但是目前的研究支持MSCs可以适用于糖尿病患者，特别是2型糖尿病，可以在一定程度上保护胰岛β细胞的功能，提高机体对胰岛素的敏感性。

MSCs可以维持血糖的稳定性吗？MSCs的使用能预防或治疗并发症吗？这些问题还需要在未来的临床研究中解决。

未来，了解间充质干细胞如何对胰岛细胞发挥作用，可以帮助我们开发体外预处理方案。同时，了解间充质干细胞如何保护β细胞免受缺氧和炎症的有害影响，将有助于更好地保护胰岛移植治疗1型糖尿病。相信未来，间充质干细胞治疗糖尿病的潜在益处将为更多的人所知。