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学习|CAR-T临床阶段靶点概况及未来

--临床应答--

血液肿瘤CD19、CD20、BCMA的CR+PR超过了75%。
目前发表的使用kCL、EGFR、HER2和c-Met等抗原的CAR-T细胞在实体肿瘤中的临床结果显示,总体反应为20%,很少的患者达到CR。

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Critical Reviews in Oncology / Hematology 159 (2021) 103239

---靶点及癌种---
1. 血液肿瘤靶点
20多个血液肿瘤靶点,主要是B细胞和T细胞的表面分子,如CD19、CD20、CD138等,其中CD19占据了一半的临床,BCMA紧随其后约占10%。
部分在研的血液肿瘤靶点:

CD19、BCMA、CD22、CD20、CD123、CD30、CD38、CD33 CD138、CD56、CD7、CLL−1、CD10、CD34、CS1、CD16  CD4、CD5、IL−1−RAP、ITGB7、k−IgG、TACI、TRBC1

2. 实体瘤靶点

30多种在研的实体瘤靶点,数量已经明显超过了血液肿瘤。反映出临床的需求,另外每种实体瘤可能需要癌种特异性的靶点,因而随着临床和产业界对于实体瘤的关注和投入,未来还会有更多的靶点被开发。
当然其中Mesothelin、HER2、GD2、CEA、EpCAM等,越具有广谱性的靶点,临床开展越多。

部分在研的实体瘤靶点

AFP、AXL、CD80、CD86、DLL3、DR5、FAP、FBP、LMP1、MAGE−A1、MAGE−A4、MG7、MUC16、PMEL、ROR2、VEGFR2 、CD171、CLD18、EphA2、ErbB、FRa 、PSCA、cMet、IL13Ra2、EPCAM、EGFR 、PSMA、EGFRvIII、GPC3、CEA、HER2、GD2、Mesothelin

3. 实体瘤和血液瘤共同靶点

MUC1、 NKG2D、 PD−L1、 CD133、 CD117、 LeY 、CD70、 ROR1。

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Nat Biotechnol. 2020 Feb;38(2):233-244. 
--临床阶段的靶点表达特点--

理想的靶点,当然是只有肿瘤组织表达,而正常组织不表达,但这只是理想。现实是临床使用的大部分靶点在正常组织有表达,超过1/3的靶点,在超过50%正常组织有表达,所以On target off tumor的毒性,需要认真考虑。

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Nat Biotechnol. 2020 Feb;38(2):233-244. 
---实体瘤Top10靶点临床概况---

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实体瘤临床数据(Current Opinionin Pharmacology 2021, 59:70–84)

1.Mesothelin
各种实体肿瘤中过表达,在健康间皮细胞中有限表达。
可以检索到29项临床试验,实体瘤排名第一。
2. HER2

HER2的致癌潜力已在多种人类恶性肿瘤中得到证实,尤其是在乳腺癌、胃癌、胃食管交界癌等。HER2激活的主要机制是HER2基因扩增,导致HER2蛋白在细胞膜上完全过表达。此外HER2的基因突变也是关键因素之一。
26项临床试验,排名第二
3.GD2

正常组织中的表达主要局限于中枢神经系统、周围感觉神经纤维、真皮黑素细胞、淋巴细胞和间充质干细胞。
在癌症中,GD2有助于增强肿瘤细胞的增殖、运动、迁移、粘附和侵袭、抵抗凋亡。
26项临床试验,排名第二
仁济医院/科济药业2020年在Clin Cancer Res发表了临床试验(NCT02395250,NCT03146234)结果,13例病人,根据Kaplan-Meier方法,3年、1年和6个月的总生存率分别为10.5%、42.0%和50.3%。1例病情持续稳定的患者在44.2个月后存活。CAR-T细胞的扩增往往与肿瘤反应呈正相关。
4. GPC3

GPC3由580个氨基酸组成的65kD蛋白,健康胎儿的肝脏和肾脏中表达,成人中很少表达(除了胎盘)。
多种肿瘤中表达,肝细胞癌(HCC)、卵巢透明细胞癌、黑色素瘤、肺癌鳞状细胞癌、肝母细胞瘤、肾母细胞瘤(Wilms瘤)、卵黄囊瘤和一些儿童癌症。GPC3是实体瘤非常理想的靶点,基于此,多种免疫治疗(包含CAR-T)在开发。
23项临床试验
仁济医院及科济药业2020年在Clin Cancer Res发表了临床试验(NCT02395250,NCT03146234)结果,13例病人,根据Kaplan-Meier方法,3年、1年和6个月的总生存率分别为10.5%、42.0%和50.3%。1例病情持续稳定的患者在44.2个月后存活。CAR-T细胞的扩增往往与肿瘤反应呈正相关。(文献6)

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5. CLDN18.2(目前最具潜力靶点吧...)
CLDN18.2是膜上皮紧密连接蛋白Claudin18(CLDN18)的剪接变体,已被鉴定为一种很有前途的靶向的生物标志物。CLDN18.2在正常组织中的表达谱受限,仅在胃粘膜紧密连接的超分子复合物中表达。而在恶性转化后,细胞极性的变化导致CLDN18.2表位的暴露,适用于靶向治疗。除胃癌外,CLDN18.2在各种原发肿瘤和转移癌中异常表达,包括胰腺癌、胆道癌、卵巢癌和肺腺癌。
10项临床试验。

科济药业自主研发的CT041在中国启动了针对晚期(不可切除或转移性)胃癌/胃食管结合部癌和胰腺癌的Ib/II期临床试验(NCT04581473),在美国启动了针对晚期(不可切除或转移性)胃癌或胰腺癌的Ib期临床试验( NCT04404595)。
2021年欧洲肿瘤内科学会大会(2021 ESMO)进行口头报告,36例具有肿瘤靶病灶的患者中,31例患者观察到不同程度的目标病灶缩小,总客观缓解率(ORR)为48.6%疾病控制率(DCR)为73.0%
6. CEA

癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)1965年由Gold和Freedman首先从结肠癌和胚胎组织中提取的一种肿瘤相关抗原,是一种广谱肿瘤标志物。针对CEA CAR-T理论上具有广谱抗癌效果。
可检索到10项临床试验,临床疗效欠佳。
NCT02416466,CAR-T Hepatic Artery Infusions and Sir-Spheres for Liver Metastases (HITM-SIR),Roger Williams Medical Center(文献7)
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NCT02349724,A Clinical Research of CAR T Cells Targeting CEA Positive Cancer,Southwest Hospital, China(文献8)
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7. EGFRvIII
EGFRvIII是EGFR最常见的突变,不存在于正常组织,发生在25-64%的胶质母细胞瘤。EGFRvIII增强肿瘤发生,增加肿瘤细胞运动能力,对化疗等产生耐药。
可以检索到11项临床,2项由Gary Archer Ph.D., Duke University注册的临床(NCT03283631,NCT02664363),因为经费等已经终止。NCT02209376终止,改为联合治疗。目前尚有8项临床在开展。
由National Cancer Institute (NCI) 的Steven Rosenberg, M.D 开展的NCT01454596,结果发表,患者基本无应答

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8. PSMA
前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种II型膜糖蛋白,作为前列腺癌的肿瘤相关抗原在前列腺癌领域被研究了30年
临床概况
目前有10项临床试验注册,其中6项来自于深圳市免疫基因治疗研究院。目前尚未有公开的文献发表相关临床数据。
CAR-T大佬Carl H. June基于前期研究,注册了NCT03089203(CART-PSMA-TGFβRDN Cells for Castrate-Resistant Prostate Cancer)。在其临床前研究论文中评论了,由Memorial Sloan Kettering Cancer Center进行的临床研究(NCT01140373)“自2010年以来,该anti-PSMA CART,持久性有限,没有观察到患者应答”(文献9)。
9. EGFR
EGFR是一种I型跨膜蛋白,具有细胞质酪氨酸激酶活性,属于HER/ErbB家族,在大约40-89%的NSCLC中过表达,并在NSCLC的进展中发挥着重要作用。此外EGFR也在胰腺癌等恶性实体瘤高表达。
有10项临床注册,显示出一定临床效果。
NCT03182816 CTLA-4 and PD-1 Antibodies Expressing EGFR-CAR-T Cells for EGFR Positive Advanced Solid Tumor,上海细胞治疗研究院。结果:9例病人,1例PR,6例SD,2例PD。(文献10)
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NCT01869166,Treatment of Chemotherapy Refractory EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor) Positive Advanced Solid Tumors (CART-EGFR) (CART-EGFR),解放军总医院韩卫东教授。(文献11)
结果:16例病人,4例PR,8例SD。
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10. EpCAM

上皮细胞粘附分子(Epithelial cell adhesion molecul,EpCAM)是一种跨膜糖蛋白,主要在某些管腔上皮细胞上以有序定向表达。在恶性转化后,EpCAM在一些癌细胞上以不受限制的模式过表达。
目前有9项临床注册,来自于国内华西医院、安徽省立第二医院、安徽医科大学第一医院。目前,尚无公开发表数据。

--未来靶点趋势--
潜在的还未进入的临床靶点,显然研究者开始尽可能选择只在肿瘤组织表达的靶点,减少off tumor毒性的发生。这依赖于临床蛋白质组学的大量研究工作。
一些新兴的研究靶点及组织表达情况(见下图)
CD83,CCR2,CD3D,CD79A,MS4A8,SLC46A2,CD72,TNFRSF13C,CEACAM3, CD3G, CELSR3,NGB,FASLG,SLC7A3,C3AR1,CD2,CD37,HERC5,ADGRV1, CD27,CD79B, UPK1A, SLC4A1,SLC45A3, HMMR, ATP6V0A4,BPI, HEPACAM, MUC12, IZUMO4, DCLK2,FCRLA,UPK3B,CACNG3,FCRL1,KLK2,KLK3,RBMXL2, SLC22A12, SLC2A14, SLC34A1, SLC6A11, SPATA19, ALPP, GYPA, NBPF3, PSG1, GRM2, LILRA4, OTUB2, ZP2, ALPPL2, CCNB3, CCR8, HIST1H1T,RBMXL3,SIGLEC8,SV2C,KCNN4,DYRK4, GLRB, SLC13A5, TSPAN16, CEACAM8, NANOG

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Nat Biotechnol. 2020 Feb;38(2):233-244. 
简评:靶点是CAR-T实体瘤突破的关键之一。尽量选择只在肿瘤表达的靶点,可以减少off-tumor毒性,优化有效剂量,提高治疗指数,提供空间。当然,肿瘤微环境的改造和利用,也是重点...

主要参考文献
  1. MacKay M, et al.The therapeutic landscape for cells engineered with chimeric antigen receptors.Nat Biotechnol. 2020 Feb;38(2):233-244. 
  2. Cho, J. H., Collins, J. J. & Wong, W. W. Universal chimeric antigen
    receptors for multiplexed and logical control of T cell responses. Cell 173,
    1426–1438.e11 (2018).
  3. Garrett-Bakelman, F. E. et al. Te NASA Twins Study: a multi-omic,
    molecular, physiological, and behavioral analysis of a year-long human
    spacefight. Science 364, eaau8650 (2019).
  4. Victor Moreno et al,Adoptive cell therapy for solid tumors:Chimeric antigen receptor T cells and beyond,CurrentOpinion in Pharmacology 2021, 59:70–84
  5. .Shimizu Y, Suzuki T, YoshikawaT, Endo I and Nakatsura T (2019) Next-Generation Cancer Immunotherapy TargetingGlypican-3. Front. Oncol. 9:248
  6. DonghuaShi et al,ChimericAntigen Receptor-Glypican-3 T-Cell Therapy for Advanced HepatocellularCarcinoma: Results of Phase I Trials,Clin Cancer Res .2020 Aug 1;26(15):3979-3989.
  7. StevenC. Katz et al,HITM-SIR:phase Ib trial of intraarterial chimeric antigen receptor T-cell therapy andselective internal radiation therapy for CEA+ liver metastases,Cancer Gene Therapy https://doi.org/10.1038/s41417-019-0104-z
  8. ChengchengZhang et al,Phase IEscalating-Dose Trial of CAR-T Therapy Targeting CEA+ Metastatic ColorectalCancers, Molecular Therapy Vol. 25 No 5 May 2017
  9. ChristopherC. Kloss et al,Dominant-NegativeTGF-b Receptor Enhances PSMA-Targeted Human CAR T Cell Proliferation AndAugments Prostate Cancer Eradication,Molecular TherapyVol. 26 No 7 July 2018
  10.   YajunZhang et al,Phase Iclinical trial of EGFR‑specifcCAR‑T cells generated by thepiggyBac transposon system in advanced relapsed/refractory non‑small cell lung cancer patients,Journal of Cancer Researchand Clinical Oncology https://doi.org/10.1007/s00432-021-03613-7
    YangLiu et al,Anti-EGFRchimeric antigen receptor-modified T cells in metastatic pancreatic carcinoma:A phase I clinical trial,Cytotherapy 22 (2020) 573-580

发布者:木木夕,转转请注明出处:https://www.cells88.com/cells/gxb/8380.html

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