上海交大突破性研究：iPS细胞囊泡让 NK 细胞 “返老还童”，恢复其抗癌功能

近日，上海交通大学附属第六人民医院骨科 extremity 显微外科研究所的研究团队在国际知名期刊《Stem Cell Research & Therapy》发表了一项突破性研究成果。

该研究首次证实，诱导多能干细胞来源的小细胞外囊泡（iPSC-sEVs）能够通过靶向调控 CISH-STAT3 信号通路，有效逆转自然杀伤细胞（NK 细胞）的衰老过程，恢复其抗癌功能。

这一发现为解决老年人免疫功能衰退、提高老年癌症患者治疗效果提供了全新的无细胞治疗策略，有望推动衰老相关疾病治疗领域的重大变革。

iPSCs来源的sEVs通过靶向CISH-STAT3改善NK细胞衰老

免疫衰老困扰老年人健康，NK 细胞衰退成关键问题

随着年龄增长，人体免疫系统会不可避免地发生 “衰老”，这一过程被称为免疫衰老。免疫衰老不仅会导致老年人抵抗力下降、易受感染，更是引发慢性炎症、癌症等多种老年病的重要原因。

在免疫系统中，NK 细胞作为先天性免疫的 “先锋部队”，是对抗病毒感染和肿瘤细胞的核心力量，它们无需提前 “识别训练”，就能直接精准攻击异常细胞，被誉为身体里的 “免疫哨兵”。

然而，研究发现，衰老会让 NK 细胞发生显著变化：一方面，NK 细胞的亚型分布会出现失衡，偏向功能成熟但活性低下的表型；另一方面，其增殖能力、细胞毒性和细胞因子分泌水平都会大幅下降，导致肿瘤监视功能失效。这也是为什么老年人癌症发病率更高、治疗效果往往不佳的重要原因之一。

此前已有研究表明，干细胞来源的小细胞外囊泡（sEVs）具有抗衰潜力，能够改善多种衰老相关疾病，但它们对 NK 细胞衰老的调控作用及机制一直不明确。

Stem Cell Research & Therapy

六年动物实验 + 细胞研究，层层解锁抗衰机制

为了探索 iPSC-sEVs 对 NK 细胞衰老的影响，研究团队开展了系统且严谨的实验。在动物实验中，研究人员选取 12 月龄的自然衰老 C57 小鼠（相当于人类老年阶段），通过尾静脉注射的方式，每周为小鼠输注 iPSC-sEVs，持续干预 6 个月。同时设置年轻小鼠对照组和老年小鼠安慰剂组（注射 PBS）进行对比。

实验结果令人振奋：与未接受治疗的老年小鼠相比，输注 iPSC-sEVs 的老年小鼠不仅外观上毛发状态更好、体重更接近年轻小鼠，其脾脏 NK 细胞的衰老表型也得到了显著改善，包括衰老相关标志物 γH2AX、p21 的表达水平明显降低，β- 半乳糖苷酶（SA-β-Gal）活性也显著下降。

更重要的是，当研究人员将这些经过 “年轻化” 处理的 NK 细胞与 B16 黑色素瘤细胞共同接种到小鼠体内时，发现其杀伤肿瘤细胞的能力大幅增强，还能更有效地招募 T 细胞等其他免疫细胞，形成协同抗癌效应，最终显著抑制了肿瘤生长。

为了进一步验证机制，研究团队在体外构建了 D - 半乳糖诱导的 NK92 细胞衰老模型（NK92 细胞是人类 NK 细胞系）。

结果显示，iPSC-sEVs 处理能够有效逆转 D - 半乳糖诱导的 NK92 细胞衰老，恢复细胞周期进程，降低衰老相关蛋白表达，同时提升 CD56bright 亚型 NK 细胞的比例，这一亚型是 NK 细胞的 “功能先锋”，在衰老过程中会逐渐减少。细胞毒性实验证实，经过 iPSC-sEVs 处理的衰老 NK 细胞，对 K562 淋巴瘤细胞的杀伤能力也得到了显著恢复。

通过转录组测序、蛋白质组学分析等技术，研究团队最终锁定了关键调控通路：CISH-STAT3 信号通路。研究发现，衰老的 NK 细胞中 CISH 基因表达会异常上调，而 CISH 会通过抑制 STAT3 的磷酸化（p-STAT3），阻碍其下游信号传导，从而加速 NK 细胞衰老；而 iPSC-sEVs 能够抑制 CISH 的异常上调，促进 STAT3 磷酸化，进而逆转 NK 细胞的衰老表型。

为了确认这一机制，研究人员通过慢病毒转染构建了 CISH 过表达的 NK92 细胞系，结果发现这些细胞会出现明显的衰老特征，细胞毒性显著下降，且 STAT3 磷酸化水平降低；反之，使用 STAT3 激活剂处理衰老 NK 细胞，则能有效改善其衰老表型。更关键的是，当同时使用 STAT3 抑制剂时，iPSC-sEVs 的抗衰效果会被完全阻断，这直接证实了 CISH-STAT3 通路是 iPSC-sEVs 调控 NK 细胞衰老的核心机制。

进一步的蛋白质组学分析显示，iPSC-sEVs 中含有 4019 种蛋白质，其中富含 RNA 结合蛋白（RBPs）和蛋白酶体成分。这些 RNA 结合蛋白能够与 CISH 的 mRNA 结合，调控其表达水平，从而实现对 CISH-STAT3 通路的精准调控，这也解释了 iPSC-sEVs 作为 “信使”，如何远距离调控靶细胞功能。

无细胞疗法优势凸显，应用前景广阔

作为一种无细胞治疗剂，iPSC-sEVs 相比传统干细胞治疗具有独特的优势：它们体积小、免疫原性低，不会引发免疫排斥反应；且易于制备、储存和运输，能够标准化生产，这些特点使其在临床转化中更具可行性。

研究团队表示，这项研究的意义不仅在于揭示了 iPSC-sEVs 逆转 NK 细胞衰老的分子机制，更重要的是为临床治疗提供了新的思路和工具。

未来，iPSC-sEVs 有望成为治疗老年癌症的新型疗法，通过静脉输注等方式，直接改善老年患者的 NK 细胞功能，提升肿瘤免疫治疗效果；同时，它也可能用于治疗其他炎症相关的衰老疾病，为延缓免疫衰老、提升老年人健康水平提供新的解决方案。

项研究将干细胞技术与免疫衰老研究相结合，为老年病治疗开辟了新的方向。随着人口老龄化加剧，衰老相关疾病的治疗需求日益迫切，iPSC-sEVs 这类无细胞疗法有望成为未来精准医疗的重要组成部分，为实现健康老龄化提供有力支撑。