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GD2-B7H3 SynNotch CAR-T的临床前评估

虽然CAR-T细胞治疗 B 细胞恶性肿瘤的结果非常令人鼓舞,但用类似方法治疗儿科实体瘤的疗效有限。提高 CAR-T 细胞治疗实体瘤成功率的障碍是多方面的。这些挑战之一是识别肿瘤相关抗原 (TAA) 并具有最小的肿瘤外副作用。今天介绍nature上一篇SynNotch门控CAR-T文献,以解决抗原特异性和安全性。

GD2-B7H3 SynNotch CAR-T的临床前评估

提高 CAR-T 细胞治疗实体瘤成功率的障碍是多方面的。这些挑战之一是识别肿瘤相关抗原 (TAA) 并具有最小的肿瘤外副作用。迄今为止,针对成人实体瘤的 CAR-T 细胞临床试验与严重毒性相关或疗效甚微。与这些疗法相关的毒性导致了终止开关的设计,当被激活时,可以有效地消除 CAR-T 细胞,但以降低功效为代价。

为了寻求更好的CAR,生成了一个SynNotch门控 CAR-T,GD2-B7H3,将GD2识别为门,将B7H3识别为目标。GD2-B7H3 CAR-T细胞在体外和转移性异种移植小鼠模型中控制神经母细胞瘤的生长,具有高特异性和有效性。这些改善部分来自GD2-B7H3 CAR-T细胞更好的代谢适应性,其幼稚的T样细胞毒性后氧化代谢和较低的耗竭曲线证明了这一点。

提高 CAR-T 细胞治疗实体瘤成功率的障碍是多方面的。这些挑战之一是识别肿瘤相关抗原(TAA)并具有最小的肿瘤外副作用。与 CD19 CAR-T细胞不同,正常 B 细胞的消除可以在医学上得到支持,而其他正常组织中TAA的低表达会在存在不易修复的强效T细胞的情况下引发破坏性影响。迄今为止,针对成人实体瘤的 CAR-T 细胞临床试验与严重毒性相关或疗效甚微。与这些疗法相关的毒性导致了终止开关的设计,当被激活时,可以有效地消除CAR-T细胞,但以降低功效为代价。

一种使用合成 Notch (SynNotch) 设计的新方法最近被描述为一种门控策略,其中一个TAA的CAR表达依赖于另一个TAA的反式激活信号的启动。这种方法将针对TAA的单链可变片段(scFv)与SynNotch受体融合,从而产生门。

在非门控CAR与第一个TAA结合后,SynNotch位点被切割,释放细胞内核仁结合的转录激活剂,诱导CAR针对第二个TAA进行门控表达。门控CAR的表达由上游激活序列(UAS)启动,该序列具有SynNotch转录激活因子的专有结合位点。因此,第二个 CAR的表达取决于它的门,而最大的CAR-T细胞毒活性取决于第二个 TAA的存在。从门控抗原脱离后,门控CAR的表达将衰减。

本研究构建了一个针对NBL的门控CAR-T细胞,并评估了它对NBL细胞系和小鼠模型的安全性、特异性和有效性。鉴于NBL中 GD2 表达的高流行率,鉴定具有提高疗效的高亲和力抗GD2(E101K)scFv以及避免潜在神经毒性的需要,我们选择GD2作为门控TAA构建我们的SynNotch受体.

本研究表明用鼠GD2 CAR-T细胞治疗的小鼠的致命神经毒性取决于其构建体中使用的共刺激域。

GD2-B7H3 SynNotch CAR-T的临床前评估

图 1:GD2-28z小鼠CAR-T细胞对免疫功能正常的小鼠造成致命的神经毒性。

GD2-B7H3 SynNotch CAR-T的临床前评估

图 2:GD2-28z小鼠CAR-T细胞在免疫缺陷小鼠中引起致命的神经毒性。

GD2-B7H3 SynNotch CAR-T的临床前评估

图 3:B7H3 CAR-T细胞在几种NBL模型中显示出有效的抗肿瘤活性。

使用 SynNotch 策略的更安全的GD2和B7H3 CAR-T细胞在体外和体内显示出显着程度的治疗歧视,在根除GD2+B7H3+ NBL细胞的同时保留单抗原“旁观者”细胞。

GD2-B7H3 SynNotch CAR-T的临床前评估

图 4:高度特异性和有效的GD2-B7H3 T细胞的构建。

与传统的B7H3 CAR-T细胞相比,GD2-B7H3 CAR-T细胞保持与静息T细胞相当的高代谢适应性,更能抵抗衰竭,并且在衰竭后具有更好的体内功效。

GD2-B7H3 SynNotch CAR-T的临床前评估

图 5:GD2-B7H3 T细胞的富集提高了对抗NBL的功效。

这项研究证明了门控CAR-T细胞在实体瘤中的安全性和功能优势,其中传统CAR-T细胞的毒性是一个主要问题。

GD2-B7H3 SynNotch CAR-T的临床前评估

图 6:GD2-B7H3具有代谢适应性和对体内和体外衰竭的弹性。

 

 

总之,本文介绍了一种基于SynNotch的GD2-B7H3 CAR-T细胞的开发策略,并证明了它对NBL的特异性和有效性。观察到门控 CAR-T 细胞具有更高的代谢适应性和更低的耗竭曲线,这可能比传统的 CAR-T细胞具有更多优势。此外,GD2-B7H3 CAR-T细胞构建体在实体瘤模型中的功效和安全性应鼓励该技术在治疗实体瘤方面的临床前和临床应用。

发布者:木木夕,转转请注明出处:https://www.cells88.com/cells/myxb/11238.html

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