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外泌体:基因和药物递送的新载体

外泌体:基因和药物递送的新载体

 

 

 

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外泌体堪称一位 “亦正亦邪”的“多面手”,疾病的发生发展离不开它,免疫作用离不开它,疫苗也可以用到它,疾病诊断有时也需要它,并且更多外泌体做的“坏事”和“好事”还在被不断发现,更多外泌体的作用也在不断被发掘。最新研究表明外泌体作为无细胞治疗的潜在手段,可能为解决临床中提供新的策略。 
 
外泌体(exosome)是由细胞内多泡体(multivesicular body,MVB)与细胞膜融合后,释放到细胞外基质中的膜性囊泡,可以运输丰富的蛋白质、脂质、DNA和RNA等物质。研究表明,外泌体在细胞间远距离通讯中起着至关重要的作用,因为它们可以通过循环系统到达其他细胞与组织,产生远程调控作用。因此,人们对外泌体的功能及其作为小分子治疗载体的潜在应用产生了极大的兴趣。
 
这篇文章讨论了外泌体作为“天然纳米颗粒”递送药物和基因的潜力,并与其他递送机制做了比较

外泌体:基因和药物递送的新载体

图1. 文章概况

From:Exosomes as novel bio-carriersfor gene and drug delivery

外泌体是磷脂双层囊泡,可以由大多数的细胞(包括B细胞、T细胞、DC细胞、巨噬细胞、神经元、胶质细胞、大多数肿瘤细胞和干细胞等)产生。外泌体的粒径在40~120nm之间。作为胞外小泡的一种,当多泡体与质膜融合时,外泌体被分泌到细胞外(图2)。最近,越来越多的证据表明,在生物体内遗传物质转移的自然途径中,外泌体可以在细胞之间传递丰富的物质。外泌体输送到受体细胞是介导细胞行为变化的关键步骤。此外,它们在细胞间通讯中也发挥着重要作用。由于这些特性,外泌体有望被用作药物和基因递送的载体

外泌体:基因和药物递送的新载体
图2:胞外小泡分泌过程

From:Exosomes as novel bio-carriersfor gene and drug delivery

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外泌体:细胞间的转运体

外泌体于1983年首次在体外培养的绵羊红细胞上清液中发现且能被多种细胞分泌。最早外泌体被认为是细胞的“垃圾袋”,让细胞摆脱一些无用蛋白。
 
最近发现,外泌体所携带的的“货物”具有重要的生物学意义。外泌体具有多种生物学功能,包括T细胞的抗原呈递和细胞因子转运。在免疫中,外泌体负责抗原呈递和免疫反应的刺激或抑制。外泌体在免疫系统、神经系统和癌症中具有重要的生物学作用。最新研究主要集中在,多能干细胞和肿瘤细胞的外泌体上。在异位和原位肝细胞癌(HCC)模型中,发现肿瘤外泌体可以显著抑制肿瘤生长。因为HCC衍生的外泌体携带HCC抗原,它们可以触发DC介导的免疫反应。
 

 

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外泌体的药物递送优势

实现药物或基因的传递,重要的是载体类型。外泌体载体综合了细胞药物递送和纳米技术的优势与细胞疗法相比,外泌体更容易储存,并且可以降低安全风险。可以从患者体液或细胞培养物中分离出外泌体,经修饰后转移回患者体内。

 

世界第一个外泌体 I 期临床试验表明了,大规模外泌体生产的可行性和外泌体给药的安全性。此外,运输功能性siRNA和miRNA以及蛋白质的外泌体还可能对许多疾病具有治疗前景。

 

外泌体的药物递送的几个优点:

  • 外泌体在血液中表现出更高的稳定性,能够在生理和病理条件下在体内进行长距离传递。

  • 外泌体具有亲水性核心,适合容纳可溶性药物。

  • 外泌体是纳米级的,并携带细胞表面分子,具有克服各种生物屏障的能力,并且具有天然的靶向能力

  • 外泌体的免疫原性非常低

越来越多的研究表明,外泌体药物是治疗人类疾病的一种有前途的方法。目前,最大的障碍是克服关于如何开发基于外泌体的药物制剂。在下文里,我们讨论几种外泌体载药的方法。

▉  孵化

将药物与外泌体结合的最简单方法可能是共孵育。将紫杉醇PTX与间充质干细胞一起孵育产生了负载PTX的外泌体,这些外泌体表现出显着的抗肿瘤作用。

▉  电穿孔

在1000kV 电压下,电穿孔药物和外泌体的混合物5毫秒,成功地将药物装载到外泌体中。然而,这会加剧外泌体聚集的可能性。所以有必要确保外泌体均匀分散,以保证其在体内的功能,并增强其在储存期间的稳定性。

▉  超声

处理药物-外泌体混合物。通过超声处理可以有效地将药物装载到外泌体中。考虑到大小、Zeta电位和载药量,超声处理后外泌体膜的结构和含量没有显著变化。此外,外泌体药物制剂在各种条件下保持了一个多月的稳定性。与其他纳米颗粒相比,载药的外泌体被大量吸收。它们还可以克服P-糖蛋白(P-gp)介导的药物外流,从而提高耐药肿瘤的治疗效果。

外泌体:基因和药物递送的新载体
图3:PTX外泌体制剂的表征

From:Exosomes as novel bio-carriersfor gene and drug delivery

 

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外泌体的摄取和潜在靶向能力

外泌体起源于晚期内吞室,可扩散到细胞间液中。外泌体可以通过快速融合或内吞作用运送物质。当外泌体到达特定受体细胞后,外泌体表面分子与膜受体结合包括细胞间粘附分子,淋巴细胞功能相关抗原1和TIM1。最后,外泌体内容物被释放到靶细胞中。外泌体可能通过三种潜在机制被靶细胞吸收

  • 通过细胞膜的简单融合、
  • 内吞作用
  • 通过特定表面配体激活靶细胞。外泌体中的一些蛋白质成分可能有助于形成保护性外壳以及稳定的囊泡结构,并可能携带靶向信息。

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外泌体用于药物递送系统的挑战

外泌体的一个关键问题是,如何获得高产量纯外泌体的。这主要是由于哺乳动物细胞释放的外泌体数量相对较低。此外,外泌体的纯化很麻烦。有几种方法可以从细胞培养上清液或生物液体(如牛奶、尿液、血浆、羊水、唾液和脑脊液)中分离外泌体(见表1)。这些方法各有优缺点。

外泌体:基因和药物递送的新载体

表1:优缺点汇总

From:Exosomes as novel bio-carriersfor gene and drug delivery

为了获得高产量的纯外泌体,第一,应该是拓展外泌体来源。第二,努力将细胞和纳米载体的特性结合起来。第三,能够增强装载各种货物的能力和靶向能力。因此,许多研究人员致力于开发合适的方法来修饰外泌体以装载药物或基因。

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小结和展望

外泌体作为一个新的研究热点,由于体内分布的广泛性和获取的便捷性,已成为疾病诊断治疗的潜在有效方式,有着光明的前景。尽管,利用外泌体作为药物或基因递送载体仍处于起步阶段。我们相信,随着外泌体研究工作的深入,外泌体治疗可能最终药物或基因传递领域有重大突破。

参考文献:

(1)Exosomes as novel bio-carriers for gene and drug delivery.” International journal of pharmaceuticsvol. 521,1-2 (2017): 167-175

(2)Microvesicles and exosomes: opportunities for cell-derived membranevesicles in drug delivery.” Journal of controlled release : official journal of the ControlledRelease Society vol. 161,2 (2012): 635-44. doi:10.1016/j.jconrel.2011.11.021

(3) Exosomes in stroke pathogenesis and therapy.” The Journal of clinical investigationvol. 126,4 (2016): 1190-7. 

(4) Development of exosome-encapsulated paclitaxel to overcome MDR incancer cells.” Nanomedicine : nanotechnology, biology, and medicine vol. 12,3(2016): 655-664.

 

发布者:木木夕,转转请注明出处:https://www.cells88.com/cells/wmt/12267.html

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