研究人员从单细胞水平揭示造血干细胞扩增的动态图谱

研究人员从单细胞水平揭示造血干细胞扩增的动态图谱
造血干细胞具有自我更新和分化的生物学特征,既可以维持其自身在造血组织中的恒定数量,又能向红系、粒系、巨核系和淋巴系等多种血细胞分化。造血干细胞移植广泛应用于白血病、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征等临床血液系统恶性肿瘤的治疗,然而,造血干细胞来源不足,限制其广泛应用。因此,如何模拟体内造血干细胞扩增并实现临床转化应用备受关注。
斑马鱼造血干/祖细胞(Hematopoietic stem/progenitor cells,HSPCs)扩增和分化的重要场所是尾部造血组织(Caudal hematopoietic tissue,CHT)。CHT是高度血管化的微环境结构,包括尾部主动脉、尾部主静脉、尾部静脉血管丛(Caudal vein plexus,CVP)以及大量的成纤维网状细胞和多种血细胞。其中,各个组分的有序及精细的调控对微环境的稳态维持至关重要。中国科学院动物研究所刘峰研究组前期已利用多维多重转录组技术,系统阐释了造血干细胞和微环境细胞之间的分子调控网络。然而,对造血干细胞扩增和分化的时间区段内,血管微环境的细胞复杂性、功能可塑性及动态协同发育过程的研究较为有限。
刘峰研究组在PNAS上发表研究论文A single-cell resolution developmental atlas of hematopoietic stem and progenitor cell expansion in zebrafish。该研究描绘了扩增性造血组织的动态单细胞发育图谱,深入解析了造血干细胞扩增的细胞基础和分子机制。
利用单细胞转录组测序技术,研究选取3个造血干细胞发育的重要时间点(55hpf、3.5hpf、4.5hpf)对斑马鱼尾部造血组织28777个细胞(包含HSPCs、内皮细胞及非内皮/HSPCs细胞)进行深入分析。首先,研究鉴定出斑马鱼尾部造血组织不同分化倾向性的HSPCs和各谱系血细胞。其次,通过对CHT微环境成分的深入解析,研究发现CHT存在动态发育过程,即微环境细胞协同HSPCs发育。研究还鉴定了一群特殊的促扩增内皮细胞和其特异的微环境因子Gpr182。斑马鱼体内功能实验证明,Gpr182可以促进HSPCs在尾部造血组织的扩增,并且Gpr182的功能在小鼠中是保守的。最后,通过将斑马鱼尾部造血组织和人胎肝的单细胞数据进行比对分析,研究发现二者在进化上具有保守的细胞类群基因表达,而其差异性则体现在细胞类型组成和HSPC的转录组特征,即斑马鱼的扩增性造血组织的HSPC更能适应温度变化,人胎肝中的HSPC具有更强的免疫特征。上述结果暗示了造血干细胞对环境的适性进化。
该研究对斑马鱼扩增性造血组织的动态发育、造血干细胞扩增的细胞学基础提出了更有深度的理解,为HSPCs的体外高效扩增提供了新的理论指导。

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