外泌体在皮肤过敏反应等变态反应性疾病中的应用前景

外泌体是晚期内体起源的一种具有脂质双层膜结构的封闭囊泡,可以携带和分泌细胞内的蛋白质、核酸等并转运至受 体细胞,是信号转导和细胞间通讯的重要载体,在多种生理和病理过程中发挥重要作用。近年来的研究发现,外泌体可以调 节免疫应答、传递炎症信号、释放细胞因子,在过敏性疾病中起关键作用。由于外泌体存在于多种体液中,有望在疾病早 期筛查、疗效评估及预后分析中提供帮助。

外泌体在皮肤过敏反应等变态反应性疾病中的应用前景

 

特应性皮炎

变态反应性疾病(又称过敏性疾病),如食物过敏、特应性皮炎和哮喘等,已经成为全球性公共卫生 问题,给患者的身心带来了巨大的伤害。变态反应 主要是对机体无害的物质经抗原呈递后引起机体防御激活,发生一系列免疫信号级联反应,导致免疫系 统失衡,产生慢性炎症伤害机体。

过敏性疾病从新生儿到老年人的各个年龄阶段都可能发生,往往具有明显的遗传倾向。过敏性疾病中,以速发型过敏反应比较常见,其主要类型有皮肤过敏反应、呼吸道过敏反应、消化道过敏反应及过敏性休克等,常见疾病有如下几种:过敏性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性哮喘、过敏性紫癜、过敏性休克等。

2005年6月28日,WAO联合各国变态反应机构共同发起了对抗过敏性疾病的全球倡议,将每年的7月8日定为世界过敏性疾病日。旨在通过增强全民对过敏性疾病的认识,共同来预防过敏反应及过敏性哮喘。

外泌体在皮肤过敏反应等变态反应性疾病中的应用前景

7月8日定为世界过敏性疾病日

 

近30年来,过敏性疾病的发生率至少增加了3倍,目前全球总患病率已达22%。预计在20年后,工业化国家50%的人口将患上过敏性疾病。过敏,已被世界卫生组织(WHO)列为21世纪重点防治的三大疾病之一。

世界卫生组织同时估计,每年有超过18万人死于哮喘,于2005年更有约25万人因哮喘病而导致死亡。全球与过敏性鼻炎相关的费用,包括药物、咨询及工作休假等每年花费超过200亿美元。全球仅抗变态反应(过敏)药物这一项的支出估计超过80亿美元。

外泌体在变态反应性疾病中的作用

外泌体在各种生理和病理状态下均发挥生物学功能。在变态过敏反应中,外泌体主要通过参与抗原呈 递、转运炎症相关蛋白、嗜酸性粒细胞的募集与浸 润、促进炎性介质的释放和使线粒体产生活性氧 (ROS)发挥作用。

外泌体参与抗原呈递  

树突状细胞是功能最强的抗原呈递细胞( APC),其衍生的外泌体表面携带有 Ag 多肽的复合物。此类外泌体可以作为类抗原呈递细胞物质与 T 细胞表面的 Ag-MHC 特异性的受体结合,诱导 T 细胞发挥作用。在动物模型中,根据树突状细胞的类型和成熟阶段,其衍生的外泌体被证明具有免疫刺激或抑制作用。

研究发现,间充质干细胞来源的外泌体可以通过 APC 介导的方式诱 导 CD4 + T 细胞分化生成调节性 T 细胞(Treg),促进 Treg 细胞的增殖和免疫调控作 用,从而缓解小鼠支气管哮喘模型的症状,发挥调控免疫系统的作用 。

抑制炎症反应是间充质干细胞来源外泌体治疗疾病的一大显著作用。实验发现间充质干细胞外泌体能改善神经炎症,促进神经构成和血管再生。

科学家将人脐带间 充质干细胞来源的外泌体注入到视网膜损伤的小鼠模型中 发现其可抑制细胞凋亡,抑制炎症反应。间充质干细胞外 泌体在肺部、肝脏、皮肤及心血管等疾病的治疗中均显示 出对炎症反应的抑制作用。

外泌体转运炎症相关蛋白

外泌体能够转运两个促炎蛋白抑铁素 2(LCN2)和 S100 钙结合蛋白 A12(S100A12)。LCN2 是由呼吸上皮细胞和中性粒细胞在炎症触发下分泌的,它是 S100A12 的一种 化学引诱剂。高丰度的 LCN2 已被报道在尿外泌体 中作为肾功能障碍和炎症的标志物。

S100A12 属于 钙粒蛋白小钙结合蛋白 S100 家族,肺脏损伤后主要 由活化的巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞表达,它 能促使中性粒细胞向炎症部位转移,并产生趋化因 子和细胞因子。这两种蛋白通过外泌体在初始 病变的远处传播是增加嗜中性粒细胞介导的气道炎 症的潜在机制之一。

外泌体影响嗜酸性粒细胞的募集与浸润  

嗜酸性粒细胞(EOS)在变态反应是重要 的炎性效应细胞和上皮损害细胞,组织和血液中 EOS 的募集和浸润是变态反应性疾病的标志。激活的 EOS 可表达各种细胞因子受体,释放多种炎性介质从而发挥致炎作用。EOS 还可以诱导生成 Th1 和 Th2 型细胞因子,具有促进 Th2 细胞分化,调节变态反应的潜能。

将间充质 干细胞来源的外泌体经皮下或静脉注入屋尘螨诱导 的过敏性皮炎小鼠体内,可以明显观察到 EOS 浸润 的减少,而中性粒细胞或其他白细胞的数量未见明 显异常,同时炎性因子分泌减少。因此外泌体可以缓解皮炎症状,从而为过敏性皮炎提供了新的无细胞治疗方式。

外泌体在皮肤过敏反应等变态反应性疾病中的应用前景

过敏性皮炎

屋尘螨( HDM)致敏原暴露的 HDM 致敏小鼠分泌到气道液体中的外泌体是对 照 组 的 8.9 倍, 在 用 神 经 磷 脂 酶 抑 制 剂 GW4869 处理后外泌体的分泌明显减少,同时也降低了气管肺泡灌洗液中EOS 的数量和气道及粘液中 EOS 的募集,起到调控 Th2 免疫反应和缓解气道 过敏性炎症的作用。

外泌体促进炎性介质的释放 

Th1、Th2 作为 CD4 + T 淋巴细胞的两个重要亚群,通过分泌一系列 炎症因子参与机体免疫反应。Th1 / Th2 失衡与变态 反应性疾病密切相关。间充质干细胞(MSCs)主要是通过其分泌的外泌体经 旁分泌途径在 MSCs 与靶标细胞间发挥通讯功能。

MSCs 来源的外泌体可以诱导 Th1 向 Th2 的转变, 降低 T 细胞向 Th17 细胞的分化,增加 Treg 细胞数 量,从而在免疫调控中发挥重要作用[21] 。哮喘患者 血清中 DCs 来源的外泌体与 CD4 + T 细胞共培养 后,Th2 细胞因子 IL-4 升高,而 Th1 细胞因子 IFN-γ 降低,提示外泌体可以促进 CD4 + T 细胞增殖和 Th2 细胞的分化。

Th1 / Th2 失衡在变异性鼻炎(AR)的发生发展中发挥重要作用,患者鼻 腔粘液分离获得的外泌体与 CD4 + T 细胞共孵育后, Th1 细胞比例降低而 Th2 细胞比例升高,提示外泌 体介导的免疫反应在 AR 中发挥关键作用,从而为 AR 提供了潜在的治疗靶点。

展望

目前有超过 300 篇已发表的关于间充质干细胞来源的外泌体在体内治疗特性的报告,涉及多个疾 病类别。神经系统疾病、心血管疾病和肾脏疾病分 别是研究最多的三个疾病领域 。外泌体及其内含物成为近年来生物医学研究的 重要领域,它作为纳米级的细胞间信号传递的载体,它们在预防、诊断和开发新 的治疗方法等方面都可能发挥重要作用,前景广阔。

参考文献:张旭平,刘雪霞,张华. 外泌体在变态反应性疾病中的研究进展[J]. 山东大学耳鼻喉眼学报,2021, 35(2):136-140. ZHANG Xuping, LIU Xuexia, ZHANG Hua. Current progress of exosome research in allergic diseases[J]. Journal of Otolaryngology and Ophthalmology of Shandong University, 2021, 35(2):136-140.
Gon Y, Maruoka S, Inoue T, et al. Selective release of miRNAs via extracellular vesicles is associated with house-dust mite allergen-induced airway inflammation [ J]. Clin Exp Allergy, 2017, 47(12): 1586-1598. doi: 10.1111 / cea.13016

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