Adv Sci：肿瘤EVs通过鞘氨醇激酶驱动肿瘤微环境中的T细胞耗竭-干细胞&免疫细胞&外泌体&再生医学领域垂直媒体细胞世界

Adv Sci：肿瘤EVs通过鞘氨醇激酶驱动肿瘤微环境中的T细胞耗竭

SPHK1（鞘氨醇激酶-1）催化鞘氨醇（sphingosine）磷酸化为1-磷酸鞘氨醇(S1P)，被发现在实体瘤中高表达。近日，Advanced Science杂志上发表一篇文章，报道发现细胞外囊泡(EV)是SPHK1存在于肿瘤微环境的关键转运蛋白。因此，包装SPHK1的EV提高了肿瘤微环境中的S1P水平，其中S1P表现为免疫抑制性。然而，S1P如何介导其在癌症中的免疫抑制作用的确切机制尚不清楚。研究表明S1P可以诱导T细胞衰竭。S1P还可以通过E2F1介导的转录上调程序性死亡配体1(PDL-1)的表达。值得注意的是，SPHK1抑制剂PF543提高了T细胞介导的细胞毒性。此外，在体内将PF543与抗PD-1抗体组合比单独使用PF543更有效地减少肿瘤负荷和转移。这些数据证明了一种以前未被认识的机制，即包装SPHK1的EV如何促进卵巢癌的进展，因此提出了抑制SPHK1/S1P信号传导以改善卵巢癌免疫检查点阻断（抗PD-1抗体）治疗的潜在临床应用。

检查点免疫疗法试验，例如程序性细胞死亡蛋白-1/程序性死亡配体-1(PD-1/PD-L1)抑制剂疗法，在卵巢癌患者的治疗初期似乎很有希望。然而，广泛的研究表明反应率相当低：

S1P在鞘氨醇激酶1(SPHK1)磷酸化鞘氨醇时合成。SPHK1/S1P信号传导与癌症进展和转移有关，因为它调节许多关键的致癌事件，例如增殖、迁移、侵袭、粘附、血管生成和细胞凋亡。与这些观察结果一致，作者发现高级别浆液性卵巢癌患者血浆中S1P水平升高，组织样本中SPHK1酶高表达。此外，还已知S1P信号传导可控制免疫细胞运输。最近，研究发现S1P可以调节影响肿瘤微环境(TME)中T细胞代谢适应性的上游信号传导。靶向S1P信号以双重方式改善肿瘤控制：通过抑制肿瘤生长和增加T细胞的抗肿瘤活性。

虽然众所周知SPHK1在细胞内磷酸化鞘氨醇以形成S1P，但作者最近发现卵巢癌细胞释放携带SPHK1的细胞外囊泡(EV)进入TME，从而使S1P在癌细胞外产生。已知EV通过促进转移、免疫调节、血管生成和组织再生来影响肿瘤进展。然而，含有SPHK1以及因此S1P升高的EV如何调节肿瘤微环境尚不清楚。此外，缺乏关于S1P影响免疫细胞对癌细胞反应性的数据。

EVs相关SPHK1抑制T细胞的细胞毒性

在评估肿瘤微环境中调节S1P水平的机制时，作者发现S1P上调肿瘤细胞中PD-L1的表达，激活耗尽细胞毒性T细胞活性的T细胞死亡机制。这些发现使作者在卵巢癌的同基因模型中将PF543（一种SPHK1抑制剂）与抗PD-1疗法相结合。研究发现肿瘤负荷显著降低，并提高了体内存活率。使用体内和体外方法，研究证明了i) EVs-SPHK1（SPHK1包装的EVs）诱导卵巢癌的免疫抑制和 ii) 用特异性抑制剂PF543靶向SPHK1，并结合抗PD-1治疗增强卵巢癌患者的免疫激活，从而提高生存率。

模式图

参考文献：

GuptaP, Kadamberi IP, Mittal S, Tsaih SW, George J, Kumar S, Vijayan DK, GeethadeviA, Parashar D, Topchyan P, McAlarnen L, Volkman BF, Cui W, Zhang KYJ, Di VizioD, Chaluvally-Raghavan P, Pradeep S. Tumor Derived Extracellular VesiclesDrive T Cell Exhaustion in Tumor Microenvironment through Sphingosine MediatedSignaling and Impacting Immunotherapy Outcomes in Ovarian Cancer. AdvSci (Weinh). 2022 Mar 15:e2104452. doi: 10.1002/advs.202104452.PMID: 35289120.

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