全球获批上市的干细胞和免疫细胞治疗产品已达33款！

随着全球细胞与基因治疗产业迈入了高速发展期，当前全球已登记的细胞与基因治疗相关临床试验已超过7000余项，其中近3000项已完成临床试验研究，并进行了数万例干细胞移植。截至2022年初，全球经批准的细胞治疗产品共33款，包括21种干细胞和12种免疫细胞。值得注意的是，许多已经批准的细胞疗法正在开发新的适应症。

细胞疗法，是指把活细胞送到患者体内，调节、替换或清除异常细胞，从而实现再生修复或免疫治疗的过程。

免疫细胞不仅是人体内的“守卫部队”，抵御消灭外来入侵的细菌、病毒；也是人体的“治安警察”，识别体内产生的变异细胞和有害物质，并及时进行围捕清除。干细胞能修补人体退化或受损的器官和组织，在糖尿病、中风后遗症、卵巢早衰、老年痴呆、肝硬化等科研领域都取得了显著进展，成为人类抗御衰老、重回年轻的梦想寄托。

截至目前，全球共有21种干细胞产品已在全球获得批准，其中12种获得美国FDA或欧洲EMA的批准，其余9种产品主要在亚洲获得批准。值得注意的是，获批产品主要是由造血干细胞或间充质干细胞组成。另外，还有一个角膜缘干细胞产品。

1.造血干细胞（HSC）产品：10种

目前全球批准的造血干细胞疗法共有10种。其中美国FDA批准8种脐血产品，均用于造血干细胞移植的治疗。欧盟EMA批准2种基于自体造血干细胞的基因疗法，Strimvelis 用于腺苷脱氨酶缺乏症(ADA-SCID)，Zynteglo 用于治疗输血依赖性地中海贫血症。

各国获批造血干细胞产品一览

脐血造血干细胞比其他来源（如骨髓，外周血）的异体造血干细胞更有优势。因为脐血获得更容易，对人类白细胞抗原（HLA）的耐受性更高错配，GVHD的风险较低。

此外，Strimvelis和Zynteglo均是EMA批准的基于自体造血干细胞的基因疗法。

• 2016年，EMA批准Strimveli，适用于腺苷脱氨酶缺乏症（ADA-SCID），一种由腺苷脱氨酶（ADA）基因编码突变引起的免疫缺陷疾病。

• 2019年，EMA批准Zyntegl, 适用于治疗输血依赖性地中海贫血，这是一种由β-珠蛋白基因突变引起的遗传性疾病，导致成人血红蛋白显著减少或缺失。 

2.间充质干细胞（MSCs）产品：10种

目前全球批准的间充质干细胞产品共有10种，但没有一款获得美国FDA的批准。根据作用机制和批准的适应症，MSCs产品可分为两大类：组织修复和免疫调节。

各国获批间充质干细胞产品一览

其中，有三种MSCs产品已被批准用于组织修复应用。

• 2011年，韩国KFDA批准基于MSCs的组织修复产品Cellgram， 适用于治疗急性心肌梗死。

• 2012年，韩国KFDA批准另一种基于MSCs的组织修复产品Cartistem，适用于重复性和/或创伤性软骨退行性病变，包括退行性骨关节炎。

• 2010年，韩国KFDA批准一种自体脂肪来源的细胞产品Queencell，适用于皮下组织缺损的治疗。不过，Queencell并非由单一MSCs组成，而是由MSCs、周细胞、肥大细胞、成纤维细胞和内皮祖细胞的混合细胞组成，类似于SVF。

MSCs具有免疫调节功能，可用于调节多种疾病的免疫反应。其中，七种MSCs产品已被批准，适应症包括克罗恩病（Alofisel、Cupistem）、急性移植物抗宿主病（Prochymal、TEMCELL）、肌萎缩侧索硬化（NeuroNata-R）、脊髓损伤（Stemirac）和Buerger病引起的严重肢体缺血（Stempeucel）。

• Alofisel，一种异体脂肪来源MSCs产品。EMA批准的唯一MSCs产品，适应症是克罗恩病复杂肛周瘘。作用机制主要是MSCs抑制活化淋巴细胞增殖从而减少促炎细胞因子产生。

• Cupistem，一种自体脂肪来源MSCs产品。2012年获得韩国KFDA批准，适应症是克罗恩病复杂肛周瘘。

• Prochymal，一种异体骨髓来源MSCs产品。2012年获得加拿大CFIA批准，适应症是儿童类固醇难治性急性GVHD。

值得注意的是，在3期临床试验中，Prochymal在SR-aGvHD儿童患者首次类固醇治疗失败后使用，显示了作为一线治疗的安全性、耐受性和有效性。然而，FDA拒绝批准，FDA给出的理由是试验数据来自单臂试验而不是随机试验，建议至少再做一次随机试验的数据。

其中一些MSCs产品（例如Cellgram, Cartistem、Prochymal）正在当前临床试验中评估其他适应症，包括酒精性肝硬化、COVID-19引起的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和软骨损伤。

除了已经批准的造血干细胞和MSCs产品外，还有1款角膜缘干细胞（LSC）产品也获批。2015年，欧盟EMA批准Holoclar，用于治疗眼部烧伤引起的角膜干细胞缺乏症。

目前，全球范围内共批准了9种T细胞相关产品，其中美国FDA批准上市6款CAR-T 产品，中国NMPA批准上市2款CAR-T产品。有意思的是，韩国KFDA批准上市1款CIK产品。

各国获批免疫细胞（T细胞）一览

CAR的两个基本部分包括用于识别癌细胞表面抗原的细胞外靶点结合域和细胞内信号部分，由共同刺激和激活域组成，启动包括激活、扩增和细胞杀伤在内的过程。值得注意的是，所有经批准的CAR-T产品都是自体的，并且含有靶向CD19的CAR（CD19是B细胞表面标记物）。

1.CAR-T细胞疗法产品：8种

目前全球市场上共有8种CAR-T产品获上市批准。2017年，美国FDA批准全球第一款CAR-T细胞疗法Kymriah。Kymriah适用于复发性、难治型以及青少年B细胞急性淋巴性白血病(ALL) ，主要用于青少年、儿童患者。

2020年，第三款CAR-T产品Tecartus获得美国FDA批准。Tecartus适用于治疗成人r/r套细胞淋巴瘤（MCL），这是一种侵袭性、罕见的非霍奇金淋巴瘤。Tecartus制备过程包括一个丰富T细胞群的步骤，并从患者外周血单个核细胞（PBMC）中去除循环肿瘤细胞（CTC）。目的是防止CAR-T细胞在体外制备过程中活化和随后耗尽。

2.CIK细胞疗法产品：1种

目前全球市场上只有1种CIK产品获上市批准。ImmunCell-LC是一种自体细胞因子诱导杀伤 (CIK)细胞疗法，在2007年获得韩国KFDA 批准，并在2018年获得美国FDA孤儿药称号。它被用作肝细胞癌、脑肿瘤和胰腺癌切除后的辅助治疗，通过清除残余肿瘤细胞实现治疗。ImmunCell-LC的制备，通过分离外周血单个核细胞（PBMC），然后用IL-2和抗CD3抗体一起刺激培养，最后得到活化的混合的一群异质性T细胞。

3.DC细胞产品：3种

目前全球市场上共有3种DC产品获上市批准。DC 疫苗是免疫细胞治疗另一个活跃领域，主要采用自体细胞。

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2010年，Provenge获得美国FDA批准，用于治疗激素难治性前列腺癌。Provenge是美国FDA批准的第一个DC疗法，也是FDA批准的唯一的DC疗法。

Provenge制备：

收集患者的外周血单个核细胞（PBMC），然后用前列腺特异性癌相关抗原（PAP）和GM-CSF进行体外扩增获得。

Provenge疗程：

Provenge是由DC为主的多细胞悬浮液，分3次静脉注射，每次间隔2周。

Provenge作用机制：

作用机制是DC介导的PAP向患者T细胞呈递，引发针对前列腺癌细胞的适应性免疫反应。

2007年，自体DC疗法CreaVax被韩国KFDA批准，用于肾细胞癌的治疗。2017年，自体DC疗法APCeden被印度CDSCO批准，用于治疗前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等疾病的治疗。

总而言之，全球经批准细胞治疗产品共有的33款，包括12种免疫细胞（CAR-T细胞8种，DC细胞3种，CIK细胞1种）和21种干细胞（脐血造血干细胞10种，间充质干细胞10种，角膜缘干细胞1种）。

在免疫细胞临床应用方面，我国已批准两款CAR-T细胞疗法上市，分别是：2021年6月获批上市的阿基仑赛注射液（复星凯特产品）和2021年9月上市的瑞基奥仑赛注射液（药明巨诺产品）。

然而在干细胞临床应用方面，我国目前尚无一款产品上市。根据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示信息显示，截止2022年10月31日，共有29个干细胞新药项目获得国家临床默示许可。分别是胎盘、脐带、牙髓、宫血、异体/自体脂肪来源的间充质干细胞，适应证包括了膝骨关节炎、类风湿关节炎、糖尿病足溃疡、银屑病、肺纤维化、肝衰竭、卒中、急性呼吸窘迫综合征、牙周炎、克罗恩病和 GvHD。

不过，我国的细胞治疗拥有广阔的应用市场和较为深厚的科研积淀，加上中央和地方不断出台的利好政策支持，发展动力强劲。然而，要真正实现细胞治疗产业的快速发展，造福人类健康还需要很长的一段路要走。一方面，国家要继续加大基础研究的投入，创造良好的科研环境，培育和吸引国际一流人才；另一方面，还需要企业加大研发力度，突破细胞治疗的核心技术，打造先进的自动化、工业化的细胞生产工艺体系；同时，相关行业主管部门也要对细胞治疗的政策法规进行进一步的细化和完善，引导行业良性有序发展。

[1]Wang LL, Anselmo AC, Mitragotri S, etc. Cell therapies in the clinic. Bioeng Transl Med. 2021