引 言
NK细胞（自然杀伤细胞）是一种免疫细胞，具有快速杀伤肿瘤细胞和感染细胞的能力。它们是人体免疫系统的重要成员，对于保持健康的免疫状态和抗击疾病至关重要。
NK细胞（自然杀伤细胞）是一种免疫细胞，具有快速杀伤肿瘤细胞和感染细胞的能力。它们是人体免疫系统的重要成员，对于保持健康的免疫状态和抗击疾病至关重要。 作为固有免疫中重要的效应细胞，NK细胞具有强大的抗肿瘤功能，在肿瘤免疫治疗方面具有良好的应用前景。随着嵌合抗原受体T细胞(CAR-T) 技术的兴起，NK细胞的CAR修饰潜力也受到了关注。CAR-NK的研发既传承了经典CAR-T研发思路，也实现了诸多基于NK细胞生物特点的创新和发展，CAR-NK的研发起步稍晚，但其具有通用、现货型以及在实体瘤中的潜力可以说是当前细胞治疗最需要突破的方向。
不同来源的NK细胞优点与局限
目前，NK细胞的来源比较广泛，主要包括脐带血、外周血细胞、诱导多能干细胞（iPSC）等。所有来源的NK细胞均可以提供具有临床意义的细胞剂量，符合CAR受体工程的要求，并且已经过渡到人体研究，但不同来源的NK细胞具有不同的优势及局限性。
各来源NK细胞的优势及局限
NK疗法技术路线
截至2022年底，全球在研的CAR-NK细胞疗法进展最快的已进入临床Ⅱ期研究，共有11个，临床Ⅰ期研究的疗法有23个，临床前和药物发现阶段的疗法共有81个。 我国在研的CAR-NK细胞疗法中，已有18个进入临床研究中，其中临床Ⅱ期6个，临床Ⅰ期12个。
CAR-NK细胞示意图
据此，我们可大致将目前主要的NK细胞技术路径分为以下几种：
未经修饰的NK细胞
未经修饰的原代NK细胞是指未经过外源性基因改变、扩增或处理的自然NK细胞，也称为自然NK细胞。这些细胞是从人体血液、骨髓、淋巴结等组织中分离出来的，并且在体内的自然免疫反应中扮演着重要的角色。 未经修饰的原代NK细胞具有广泛的杀伤活性，能够杀伤多种癌细胞和病毒感染细胞，而且具有极高的细胞毒性，能够迅速杀伤靶细胞。 例如，于2022年1月获得FDA授予治疗恶性胶质瘤的孤儿药资格和治疗多形性胶质母细胞瘤的快速通道资格的CYNK-001，是一款冷冻保存的同种异体NK细胞疗法，未经基因修饰，由人胎盘提取的CD34+细胞扩增得到的CD56+/CD3-NK细胞。
基因工程化的NK细胞
基因工程化的NK细胞是通过外源性基因改变、扩增或处理的方式改变NK细胞的功能和性质。这些改变通常包括引入外源性的基因、敲除或调控内源性的基因等，从而实现对NK细胞的精准调控和增强其免疫功能。 工程化改造的NK细胞主要是为了增强NK细胞靶向杀伤肿瘤的活性与持久性。当下CAR-NK逐渐兴起，原代NK细胞、NK细胞系可以直接“加装”CAR，对于iPSC/HSC-NK细胞而言，其技术路径可以分为两种：（1）先“加装”CAR，再定向分化为可以表达CAR的NK细胞；（2）先定向分化为NK细胞，再改造“加装”CAR。 CAR-NK在一定程度上借鉴和传承了CAR-T的基本结构框架和转导方式。据弗若斯特沙利文《中国细胞治疗产业发展白皮书》显示，CAR结构目前已开发至第四代，第四代也称为装甲CAR，包含分子有效载荷，赋予CAR工程细胞额外的特性和功能。
第四代CAR结构
未经修饰的原代NK细胞是一种天然的、广泛应用于临床的细胞治疗方法。这种细胞具有广泛的抗肿瘤和抗感染作用，并且是一种安全有效的治疗手段，为治疗多种疾病提供了新的选择。 NK疗法凭借较好的安全性以及通用型疗法开发潜力，已然成为肿瘤免疫细胞治疗领域的明日之星，那么NK细胞治疗是否将成为下一个Biotech的“风口”，我们拭目以待！
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