2022年9月24日，浙江大学医学院附属第一医院黄河教授团队最新研究成果登上《Cell Research》，介绍了“靶向CD7通用型CAR-T细胞治疗复发/难治性CD7阳性血液系统恶性肿瘤的I期临床研究”，该研究展示了CAR-T细胞疗法在T系血液肿瘤治疗方面的新突破。
黄河教授为该论文通讯作者，胡永仙主任医师为第一作者。南京北恒生物科技有限公司（Nanjing Bioheng Biotech Co., Ltd.，简称“北恒生物”）为合作单位，北恒生物首席科学官任江涛博士为共同通讯作者，周亚丽博士为共同第一作者。这是全球首个通用型靶向CD7 CAR-T细胞治疗难治/复发CD7阳性血液系统恶性肿瘤的Ⅰ期临床研究报道，团队开发了健康供者来源的、靶向CD7的通用型CAR-T细胞（RD13-01），通过基因修饰来避免自相残杀、移植物抗宿主病（GvHD）和宿主抗移植物排斥反应（HvG），同时增强了其抗肿瘤活性。
T细胞恶性肿瘤是高度侵袭性的血液肿瘤，通常预后不佳，尤其是复发/难治性血液恶性肿瘤，其5年总生存率不超过20%。T细胞恶性肿瘤恶性程度较B细胞血液肿瘤更高，这是由T细胞本身的生物学特性决定的。大量的证据表明T细胞恶性肿瘤容易转移，比如中枢神经系统以及髓外病灶的转移等。可用于治疗T系血液肿瘤的潜在靶点包括CD4、CD5、CD7等，其中CD7可在多种T系血液肿瘤中高度表达，因此备受研究者们青睐。
CAR-T细胞治疗是近年来发展最为迅速的新型免疫治疗手段，在恶性血液病特别是B细胞恶性肿瘤治疗中显示了突出的临床疗效，在急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）中的完全缓解（CR）率可达到70%~90%，在B细胞淋巴瘤中的CR率可达50%，在多发性骨髓瘤（MM）中的CR率达到60~70%。目前，美国食品药品监督管理局已批准6款针对CD19或BCMA靶点的CAR-T细胞产品上市，中国也已批准2款针对CD19靶点的商业化CAR-T细胞产品上市。但是，对于T系血液肿瘤的CAR-T细胞产品研发却面临着许多挑战。
第一、正常T细胞普遍表达CD7，制备过程中靶向CD7 CAR-T细胞会发生自相残杀导致制备失败；第二、在治疗中，CAR-T细胞会杀伤自身T细胞，进而导致T细胞免疫缺陷；第三、应用患者自体T细胞制备CAR-T细胞时可能会被恶性T细胞污染，得到CAR肿瘤细胞，最终导致治疗失败（图1）。
图1：靶向T系血液肿瘤的CAR-T细胞产品研发面临着许多挑战
目前上市的CAR-T细胞产品均来源于自体细胞，而自体T系血液肿瘤的CAR-T细胞在制备中存在以下局限：第一，处于疾病终末期的患者通常经过了长期的化疗和靶向治疗，身体处于低免疫水平状态，制备过程中难以采集足够数量的健康免疫水平的T淋巴细胞，从而导致自体CAR-T细胞质量不佳；第二，自体CAR-T细胞不能大规模生产，使用次数和剂量受限于患者自身情况，导致自体CAR-T细胞治疗价格居高不下；第三，自体CAR-T细胞从采集到回输间隔约需一月，可能导致患者错过最佳治疗时机。而通用型CAR-T细胞则可以突破这些局限。
团队成员应用CRISPR/Cas9技术敲除CD7/TRAC/RFX5基因，获得CD7/CD3/HLA-Ⅱ阴性的CAR-T细胞以避免自相残杀、GvHD和CD4+T介导的异体排斥效应，引入NK抑制单元及细胞因子受体共用链γ以避免宿主NK细胞介导排斥效应并补偿CD7敲除后IL-2分泌减少的问题。体外研究证明该通用型CAR-T细胞具有抵抗异体CD4+T细胞、NK细胞杀伤能力，体外及动物研究均证明该细胞具有非常良好的肿瘤杀伤作用。
团队随后开展单臂、开放标签、“3+3”剂量递增设计的Ⅰ期临床研究。主要目的是评估靶向CD7通用型CAR-T细胞的安全性和耐受性，次要目的是评估靶向CD7通用型CAR-T细胞的初步抗肿瘤活性和其药代动力学特征。该研究纳入12名难治复发CD7阳性血液系统恶性肿瘤患者（11例T细胞白血病/淋巴瘤，1例CD7阳性急性髓系白血病），在输注靶向CD7通用型CAR-T细胞前，给予患者氟达拉滨、环磷酰胺和依托泊苷进行清除淋巴细胞预处理化疗。安全性及耐受性良好，无剂量限制性毒性(DLT)、移植物抗宿主病(GvHD)及≥3级的CRS事件发生。11例可评估患者中，ORR为82%；其中8例白血病患者，6例（75%）患者获得MRD-CR/CRi（图2）。
图2：靶向CD7通用型CAR-T细胞诱导难治复发T细胞白血病/淋巴瘤获得缓解
黄河教授点评总结：
-
可以治疗CD7高表达的多种血液系统恶性肿瘤——除了可以有针对性地治疗CD7阳性的T系淋巴瘤，对于髓系当中有CD7表达的髓系白血病也有很好的疗效；
-
通用型CAR-T细胞——与自体的CAR-T细胞不同，通用型CAR-T细胞不需要等待制备时间，对临床治疗提供了极大的便利，避免患者因病情无法得到保质保量的T细胞，也最大程度降低了生产成本和患者经济成本；
-
兼具疗效和安全性——在疗效方面，通用型CD7 CAR-T治疗复发难治CD7阳性血液系统恶性肿瘤，总体反应率达82%，完全缓解率64%；安全性方面，并发症可控，且程度较轻。该研究结果显示，细胞因子释放综合征（CRS）为轻度，移植物抗宿主病（GvHD）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）均未发生，且在CAR-T治疗以后，有一群CD7阴性T细胞会扩增代替原有T细胞的免疫功能，因此并不会造成重症免疫抑制。
CAR-T细胞治疗作为肿瘤免疫治疗方法，具有良好的治疗前景，而通用型CD7-CAR-T细胞疗法不仅克服了T细胞之间“自相残杀”带来的免疫缺陷，同时具有制备简便的优势，为复发/难治性血液恶性肿瘤的治疗带来了新突破。
坚持“四个面向” 推动科技惠及民生
I期临床试验结果后，仍要探索不止，百尺竿头更进一步。在通用型方面，团队尝试从技术角度对其特点进行优化。黄河教授介绍，“目前通用型细胞都具有一个特点——体内续存时间较短，所以一般都需要造血干细胞移植，但是我们希望通过基因工程改造的方法，让CAR-T细胞存续更长时间，直接使用CAR-T疗法就能够达到疾病根治；在CD7靶点方面，团队尝试对T系血液肿瘤其它靶点进行探索研究；在其他病种治疗方面，团队尝试探索CD7及其它针对性靶点在髓系白血病中的靶向作用。”
坚持面向世界科技前沿、面向经济主战场、面向国家重大需求、面向人民生命健康，不断向科学技术广度和深度进军。“‘四个面向’赋予了科研工作者在新发展阶段的历史使命，也是我们的行动指南。”黄河教授说，CAR-T技术的意义不仅在于制备了一种细胞，更在于最终在临床治疗上取得重要突破，推动科技成果惠及民生，满足人民对美好生活的需要，有力支撑健康中国建设。未来，黄河教授期待国内科学家和临床医生一起携手攻克通用型CAR-T的瓶颈问题，在T系和髓系肿瘤治疗上取得更多成果，使我们的新技术造福更多患者。
来源：浙一血液骨髓移植中心
编辑：赵妍敏
编辑：小果果，转载请注明出处：https://www.cells88.com/linchuang/lcyj/17663.html
免责声明：本站所转载文章来源于其他平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。
说明：本站所发布的案例均摘录于文献，仅用于科普干细胞与再生医学相关知识，不作为医疗建议。
微信扫一扫 
支付宝扫一扫 