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让癌细胞高呼“快来吃我”!这种新治疗方式,有望打破癌细胞伪装,让免疫细胞直捣黄龙

免疫细胞在身体内到处巡逻的时候,它们会和不同的细胞进行接触:面对来势汹汹的免疫细胞,正常工作的细胞则会在身体表面打出信号灯:不要吃我。但是意想不到的情况出现了,当免疫细胞出现在癌细胞身前时,癌细胞也会打出信号灯:不要吃我。由于免疫细胞通过识别信号来找出异常的细胞并杀死,因此癌细胞就通过这种伪装躲避了免疫细胞的追杀。

实际上,癌细胞在发展过程中最擅长也是必须要学会的一件事情就是躲避免疫系统的追杀,通过分子伪装释放出“不要吃我”的信号就是癌细胞躲避追杀的一种重要方式。

但是现在癌细胞的这种策略或将失效!加州大学旧金山分校的研究人员开发出了一种新的药物,可以将癌细胞产生突变的基因表达物直接拉到细胞表面——在免疫细胞看来,这就是癌细胞发出“快来吃我”的信号。这项研究的新成果发表在《细胞》杂志旗下的《癌细胞》期刊上。

让癌细胞高呼“快来吃我”!这种新治疗方式,有望打破癌细胞伪装,让免疫细胞直捣黄龙

该研究报道封面 | 图片来源:《癌细胞》杂志官网

癌细胞如何发出“不要吃我”的信号?

由于人体的免疫细胞有着强大的杀伤作用,因此在免疫系统的发育过程中,会对免疫细胞进行培训。其中专门针对细胞发挥杀伤作用的T细胞会在一个被称为“胸腺”的器官中接受训练。在胸腺中,人体内正常细胞会表达的一切特征都会用来训练T细胞,如果发现有可以识别这些人体内正常抗原的T细胞,那么这些T细胞就会被淘汰掉(如果仍旧保留可以识别自体细胞的T细胞就可能导致自身免疫性疾病发生)。

因此,只有细胞表达异常的特征时,T细胞才会攻击这些细胞,而癌细胞就正是抓住了T细胞的这一特征:它们将自己的信息很好地隐藏起来,从细胞表面上根本无法将癌细胞和正常细胞分开来——癌细胞和正常细胞一样,发出了“不要吃我”的信号。

如何让癌细胞高呼“快来吃我”?

尽管癌细胞可以将自己伪装地像正常细胞一样纯洁,但是癌细胞内部已经出现了很多基因突变,这些突变导致了癌细胞可以不断复制分裂并成为体内的定时炸弹。而在对癌细胞进行分析时发现,有很多基因突变是大多数癌细胞共有的,其中就包括KRAS突变,大约有25%的肿瘤存在KRAS突变,KRAS突变也成为了肿瘤中最常见的基因突变之一。

遗憾的是:KRAS基因突变只在细胞内发挥作用,这就导致在细胞表面找不到这个基因突变导致的异常的表达。然而这难不倒研究人员:

研究人员找到了一种名为“ARS1620”的药物,这个药物可以突变的KRAS基因结合,一方面可以阻碍KRAS基因突变对肿瘤生长速度的影响;另一方面,这种结合还可以诱导细胞分泌出一种叫做ARS1620-KRAS的复合物,这种复合物会被识别为外来物质,并被递呈到细胞表面。这就让癌细胞的特征得以暴露。相当于让细胞处理蛋白质的特征转移到细胞表面,让被隐藏起来的KRAS基因突变暴露出来并成为肿瘤细胞表面的“快来吃我”的信号。

让癌细胞高呼“快来吃我”!这种新治疗方式,有望打破癌细胞伪装,让免疫细胞直捣黄龙

该药物发挥作用的整个过程 |图片来源:A covalent inhibitor of K-Ras(G12C) induces MHC class I presentation of haptenated peptide neoepitopes targetable by immunotherapy

来了!让免疫细胞更好识别“快来吃我”信号

由于癌细胞的KRAS基因的表达从细胞内部转移到细胞表面,意味着我们有可以识别的特征性抗原,接下来就是寻找可以最大效果发挥作用的抗体了。研究人员对数十亿的人类抗体库进行了搜索,最终找到了最有希望和ARS1620-KRAS的复合物结合的抗体。

研究人员围绕这一抗体设计了一种新的免疫疗法,可以诱导免疫T细胞识别KRAS基因突变并使用ARS1620治疗的癌细胞,即使是对靶向药物已经产生了耐药性的肿瘤细胞,这个新的免疫治疗策略仍旧可以发挥作用,有效地杀死癌细胞。

让癌细胞高呼“快来吃我”!这种新治疗方式,有望打破癌细胞伪装,让免疫细胞直捣黄龙

通过诱导特异性抗体可以杀死对应的癌细胞 | 图片来源:A covalent inhibitor of K-Ras(G12C) induces MHC class I presentation of haptenated peptide neoepitopes targetable by immunotherapy

研究人员表示:这是一项新的平台技术,不仅仅是KRAS基因突变,其他的靶向基因同样可以和免疫疗法配合——通过将其他可能被靶向的分子转移到细胞表面,就可以让癌细胞发出“快来吃我”的信号,从而有望在多种癌症中发挥治疗作用。

尽管俗话说“道高一尺,魔高一丈”,但是相信随着免疫疗法进展,癌细胞这个“魔头”终将被降服。

作者:CellPlus

审校:Coco

封面来源:创客贴

参考资料(向下滑动查看)

[1] Ziyang Zhang et al, A covalent inhibitor of K-Ras(G12C) induces MHC class I presentation of haptenated peptide neoepitopes targetable by immunotherapy, Cancer Cell (2022). DOI: 10.1016/j.ccell.2022.07.005

[2] Drug turns cancer gene into 'eat me' flag for immune system. https://medicalxpress.com/news/2022-09-drug-cancer-gene-flag-immune.html

 

编辑:小果果,转载请注明出处:https://www.cells88.com/cells/myxb/17512.html

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