《Nature》重磅:革新基因疗法和癌症治疗!张锋团队借助Al开发出全新蛋白质定向递送系统

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2023 年 3 月 29 日,张锋团队在Nature 在线发表题为“Programmable protein delivery with a bacterial contractile injection system”的研究论文。

 

《Nature》重磅:革新基因疗法和癌症治疗!张锋团队借助Al开发出全新蛋白质定向递送系统

在该研究中,研究人员通过AlphaFold辅助蛋白质设计开发了一种蛋白质递送系统—— 改造、利用独特的细菌“注射器”将蛋白质注射到人类细胞中

这种新型蛋白质递送方式或将改变基因治疗、癌症治疗等前沿疗法格局,具有强大的应用前景。

01

研究设计

内共生细菌已经进化出了复杂的递送系统,使这些生物体能够与宿主生物学相结合。例如,细胞外收缩注射系统(eCISs)是一种类似注射器的大分子复合物,可通过在细胞膜表面诱导出一个刺突蛋白,从而将携带的蛋白质有效载荷注入到真核细胞中。

最近,人们发现eCISs可以靶向小鼠细胞,这增加了利用这些系统进行治疗性蛋白质传递的可能性。然而,对于这些递送系统是否能在人类细胞中起作用,以及这些系统用来识别目标细胞的机制尚不清楚。

《Nature》重磅:革新基因疗法和癌症治疗!张锋团队借助Al开发出全新蛋白质定向递送系统

图:eCIS作用原理(图源:Cell)

张锋团队首先选定了eCIS的一个亚型——PVC(Photorhabdus virulence cassette ) 。研究团队发现,PVC有效载荷蛋白的N端高度无序区域是其“包装结构域”,只要将其与想要递送的蛋白融合,就能将其加载到PVC复合体中

然后,团队使用人工智能AlphaFold预测了一种合适的、通常针对昆虫细胞的细菌蛋白Pvc13(尾纤维)的三维结构,将之改造培养成适应人类细胞。研究团队由此假设,改变Pvc13的这个尖端结合域的结构特征可能会导致PVC的靶向性发生可预测的变化。他们发现这一系统可用于高效递送多种类型的蛋白质到人类细胞。

《Nature》重磅:革新基因疗法和癌症治疗!张锋团队借助Al开发出全新蛋白质定向递送系统

图:AlphaFold预测和改造的Pvc13(尾纤维)导致PVC在人体细胞中表现出有效的递送活性

研究人员进一步调整了这一系统,用于针对活体小鼠的细胞,表明该系统可用于在活体生物中引入蛋白质。

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图:AlphaFold预测新型小鼠靶向Pvc13(尾部纤维)的结构

02

小结

张锋解释称,治疗分子的递送是当前医学的主要瓶颈,团队需要大量的选择性研究,才能将这些强大的新疗法送入体内正确的细胞。而通过学习自然界如何运输蛋白质,研究人员开发出了这个新平台来帮助解决这一差距。

研究团队认为,这一系统将作为未来人类疗法的递送工具。科学家也可以设计该系统的其他组件来调整其属性,使其运送更多“货物”,包括DNA或RNA

这是蛋白质工程改变自然系统生物活性的一个非常漂亮的例子!同时也证实了,蛋白质工程是下一代生物医学和治疗系统开发的利器。

《Nature》重磅:革新基因疗法和癌症治疗!张锋团队借助Al开发出全新蛋白质定向递送系统

本次技术的亮点,是著名AI“AlphaFold”的出手;而成功的关键,则是科学家们学习了自然界中蛋白质是如何运输的——这种系统在整个生物圈中具有丰富多样性,但它们的特征一直以来并不清楚。我们相信,这种类型的系统还将在医学界发挥出更重要的作用,但一切还有待探索。

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