诱导多能干细胞衍生外泌体对皮肤再生修复能力更强

近年来,对外泌体信号传导的研究在大幅增长,成为干细胞领域研究和产业化的热点。可以说,细胞之间的大部分信号传导是通过各种细胞外囊泡(包装在膜内的分子集合)即外泌体等传输完成的。

外泌体就是这样一种囊泡。起源细胞产生外泌体,将它们释放到人体微环境中,其他细胞在它们到达时接受它们。被接受的外泌体的内容然后继续影响细胞机制和活动。

大量的研究发现,大多数干细胞疗法的有益效果是由外泌体的信号传导而不是由移植细胞的任何其他作用介导的,因此原则上应该可以取消细胞并仅基于外泌体信号进行治疗。

在短期内,可以通过基因编辑等技术相结合,从细胞培养物中收获所需要的外泌体来实现,而从长远来看,直接制造和传递特定的所需信号分子可能会成为主要方法。

这里提到的研究仅在细胞培养中进行,但它是一个可行的案例,说明可能通过外泌体的传递获得对细胞行为的影响程度。

如果可以通过从干细胞中获取的外泌体来实现许多组织类型中的细胞进行更大的再生和更大的逆境恢复能力,那么这无疑足以支持广泛的潜在疗法。

源自人类诱导多能干细胞的外泌体改善皮肤成纤维细胞的老化

作为人体衰老过程的结果,皮肤产生生理变化。皮肤老化有两种基本类型,即内在老化和外在老化。

内在老化是由基因决定的,这表明随着时间的推移它不可避免地发生。许多研究表明,表观遗传变化机制是内在衰老的更重要途径,而不是遗传影响。另一方面,吸烟、空气污染、营养不均衡等外在因素会导致外在衰老。

其中,紫外线照射是造成外在老化的最重要原因。因此,紫外线照射引起的皮肤损伤被称为“光老化”。光老化的特征是不规则色素沉着、干燥、发黄、粗糙、癌前病变和皮肤癌。相比之下,内在皮肤老化的特征是失去弹性和细皱纹,而不是由于光老化而产生的皱纹。

成纤维细胞是构成皮肤真皮的主要细胞类型,负责合成原胶和弹性纤维等结构成分。随着衰老,成纤维细胞失去其增殖和合成胶原蛋白的能力,胶原蛋白是皮肤真皮的主要细胞外基质 (ECM) 成分。

另一方面,各种类型的基质降解金属蛋白酶 (MMP) 在老化的成纤维细胞中的表达上调。年龄的改变影响皮肤真皮成纤维细胞的数量和增殖,减少胶原蛋白的合成和修复,并加速MMPs对现有皮肤基质的降解,从而降低皮肤的再生能力。

诱导多能干细胞(iPSC)作为诺奖技术已被广泛用于疾病研究、细胞治疗和组织再生等领域。最近,几项临床前和临床研究表明,干细胞移植有助于伤口修复和再生。然而,移植干细胞的旁分泌作用被认为在治疗效果中起着至关重要的作用。

诱导多能干细胞来源的外泌体加速皮肤细胞增殖

诱导多能干细胞衍生外泌体对皮肤再生修复能力更强

诱导多能干细胞来源的外泌体对皮肤伤口愈合的影响

 

在这项"Effects of exosomes derived from the induced pluripotent stem cells on skin wound healing(诱导多能干细胞来源的外泌体加速皮肤细胞增殖)"的研究中,研究人员使用动物模型研究了诱导多能干细胞衍生外泌体( iPSC-Exos) 对皮肤伤口愈合的影响。

科研人员从 iPS 细胞培养基中分离出 iPSC-Exos。从未使用的 iPS 细胞培养基 (MSC-Exos) 中分离对照外泌体。首先观察了分离的外泌体的形态特征并检查了表面抗原的表达。还分析了这些外泌体对成纤维细胞迁移反应和增殖的影响。

诱导多能干细胞衍生外泌体对皮肤再生修复能力更强

此外,使用糖尿病溃疡模型,研究了 iPSC-Exos 和 间充质干细胞来源的外泌体(MSC-Exos) 对皮肤伤口愈合的影响。结果发现与 iPSC-Exos 共培养的成纤维细胞的迁移能力显示出高于与 MSC-Exos 共培养的细胞的迁移能力,如使用划痕试验所证明的。

皮肤伤口愈合模型结果表明,与在 MSC-Exo 组中观察到的相比,iPSC-Exos 的给药导致更快的伤口闭合(如上图)。

 

诱导多能干细胞衍生外泌体对皮肤再生修复能力更强

总之,这里获得的结果表明,iPSC-Exos 可能在体外和体内促进成纤维细胞的迁移,表明使用 iPS-Exos 治疗糖尿病溃疡、伤口愈合和皮肤再生的可能性。

更多研究报道显示,干细胞分泌多种细胞因子,促进真皮成纤维细胞的增殖和 ECM 分子的合成。此外,在探索从干细胞分泌的外泌体在这些旁分泌作用中的作用方面也取得了进展。外泌体是大多数细胞类型分泌的小膜脂囊泡(直径 30-120 nm)。

外泌体包含功能性信使 RNA (mRNA) 和微小 RNA (miRNA),以及源自宿主细胞的几种蛋白质。一些证据还表明,外泌体中存在几类长链非编码 RNA(lncRNA)。由于 lncRNA 具有通过与特定基因组位点结合并招募表观遗传调节因子(例如染色质重塑复合物)来诱导表观遗传修饰的功能,因此从一个细胞分泌的外泌体也可能在受体细胞中诱导表观遗传修饰。

源自人类诱导多能干细胞的外泌体治疗皮肤老化

诱导多能干细胞衍生外泌体对皮肤再生修复能力更强

干细胞及其旁分泌因子已成为再生医学的一种资源。许多研究表明,成体干细胞分泌的旁分泌因子(如外泌体)对皮肤老化具有有益作用。

在这项研究中(上图,Exosomes Derived from Human Induced Pluripotent Stem Cells Ameliorate the Aging of Skin Fibroblasts),研究人员从人类诱导多能干细胞 (iPSCs) 的条件培养基中收集外泌体,并研究了其对衰老人类真皮成纤维细胞 (HDFs) 的影响。细胞增殖和活力由 MTT 测定确定,细胞迁移能力由划痕测定和 transwell 迁移测定显示。

为了诱导光老化和自然衰老,HDFs 被 UVB (315 nm) 照射并分别传代超过 30 代。通过定量实时 PCR (qPCR) 评估某些 mRNA 的表达水平。衰老相关的 β-半乳糖苷酶 (SA-β-Gal) 活性被评估为自然衰老的标志物。

结果发现源自人类 iPSCs 的外泌体(iPSCs-Exo)在正常条件下刺激了 HDFs 的增殖和迁移。用 iPSCs-Exo 预处理可抑制 UVB 照射引起的 HDF 损伤和基质降解酶 (MMP-1/3) 的过度表达。 iPSCs-Exo 还增加了光老化 HDF 中 I 型胶原蛋白的表达水平。

此外,还证明 iPSCs-Exo 显着降低了 SA-β-Gal 和 MMP-1/3 的表达水平,并恢复了衰老 HDF 中 I 型胶原蛋白的表达。总之,预计这些结果表明 iPSCs-Exo 具有治疗皮肤老化的潜力和广阔的应用前景。

最近,越来越多的研究表明,诱导多能干细胞 (iPSC) 和 iPSC 衍生细胞除了转分化能力外,还主要通过旁分泌机制显示出治疗效果。外泌体已成为 iPSC 通过生物活性成分修复受损细胞的重要旁分泌因子。iPSC 来源的外泌体在各种疾病模型上的动物报告越来越多,例如在心脏、四肢、肝脏、皮肤、骨骼、眼睛和神经系统疾病等。本综述旨在总结 iPSC 衍生的外泌体对各种疾病模型的治疗作用及其特性,如血管生成、细胞增殖和抗凋亡,以期提高其在临床应用和功能恢复中的潜在作用。

参考文献:Effects of exosomes derived from the induced pluripotent stem cells on skin wound healing,Nagoya J Med Sci. 2018 May; 80(2): 141–153.

 

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