CAR-T:Linker长度至关重要

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▎Armstrong

2021年4月24日,Nature Medicine期刊发表了宾夕法尼亚大学科学家的研究文章,关于4-1BB供共刺激信号的CD19 CAR-T疗法中,抗CD22 scFv重链和轻链之间linker长度对于受体二聚化和激活至关重要。

CAR-T:Linker长度至关重要

宾夕法尼亚进行过4-1BB CD22 CAR-T的两项临床试验,但治疗效果却有显著差异。2018年发表结果的一项研究中,完全缓解率CR超过70%。

CAR-T:Linker长度至关重要

此次发表的结果中,响应率却显著低于上一个研究。

CAR-T:Linker长度至关重要

两项研究中,CAR的设计非常类似,区别仅在于抗CD22重链可变区与轻链可变区之间的linker长度。第一项研究采用了短linker,仅一个GGGGS;第二项研究采用了长linker,为4个GGGGS重复序列。

CAR-T:Linker长度至关重要

研究人员推测并证实了是Linker的长度影响了4-1BB CD22 CAR-T的治疗效果。短linker的CAR更容易二聚化,GFP-CAR成像显示短linker的CAR-T更容易形成CAR的聚集。

CAR-T:Linker长度至关重要

体内外试验证明短linker的CD22 CAR-T更容易激活,体内治疗效果更加显著。

CAR-T:Linker长度至关重要

总结
近年来CAR-T的机制研究越来越深入,多种因素都被证实可以影响CAR-T的激活,也从反面表明了CAR-T设计优化和评估的重要性。

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