FT596:治疗B细胞恶性肿瘤的CAR-NK

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介绍‍

昨天的临床试验中提到了FT596(CAR-NK细胞的临床试验介绍),目前CAR-NK最火的靶点也是CD19,今天就来更详细的介绍一下。

CD19-CAR 的设计涉及利用NK细胞的内在多功能性,该细胞通过结合通过不同种系编码受体的组合激活的多个信号通路来发挥作用。使用这种方法,激活受体NKG2D的跨膜区与 SLAM 共受体2B4和CD3ζ的细胞内信号结构域相结合,证明在触发NK细胞中的抗原特异性功能反应方面最有效。将抗CD19 scFv嵌合到该NKG2D-2B4-CD3ζ信号平台上,在短期和长期NK细胞毒性试验中产生了对CD19+ B细胞淋巴瘤细胞的特异性体外识别分别为>80%和

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试验结果

CD19-CAR的功能与自主IL-15信号结合得到进一步增强 IL-15RF的引入能够在不添加可溶性细胞因子的情况下扩增iNK细胞,并大大提高了iNK细胞在体外和动物模型中的寿命和功能持久性。

FT596:治疗B细胞恶性肿瘤的CAR-NK

此外,用IL-15RF修饰的iNK细胞显示出增强的功能成熟,包括颗粒酶B等效应分子的表达上调。同时具有CD19-CAR和IL-15RF iNK 细胞导致体外CAR功能增强,以及B细胞的小鼠模型恶性肿瘤证明,与单独的iNK细胞或单独用CD19-CAR修饰的iNK细胞相比,用CD19-CAR和IL-15RF改造的iNK细胞治疗可治愈B细胞淋巴瘤(p)。

与hnCD16结合,CD19-CAR 和 IL15-RF的共表达在能够通过与单克隆抗体组合使用以解决抗原逃逸的双重特异性的iNK细胞中达到顶峰。在长期杀伤试验中,当针对CD19+ CD20+ B淋巴母细胞靶细胞进行测试时,FT596单独表现出与原代CD19靶向CAR (CAR19) T 细胞相同水平的CD19靶向抗肿瘤活性,并在与抗-CD20(利妥昔单抗)。

当靶向 CD19-CD20+ B 淋巴母细胞靶细胞并与利妥昔单抗联合使用时,只有FT596能够有效消除CD19抗原逃逸的靶细胞(36H 时肿瘤细胞清除率64%vs30%与单独使用利妥昔单抗)。体内 FT596 显示出与原代CAR19 T细胞对CD19+急性淋巴细胞白血病细胞系 NALM6和CD19+CD20+伯基茨淋巴瘤细胞系 RAJI 的肿瘤细胞清除水平相当,并且与利妥昔单抗联合使用增强了 RAJI 肿瘤细胞的清除率 (p=0.0002) 。

FT596:治疗B细胞恶性肿瘤的CAR-NK

此外,利用同种异体人 CD34 移植的 NSG 小鼠模型,FT596 与原代 CAR19 T 细胞相比,无论是作为单一疗法还是作为与 RAJI 肿瘤细胞的利妥昔单抗联合疗法,FT596都表现出更高的存活率和安全性。

FT596:治疗B细胞恶性肿瘤的CAR-NK

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  讨论  

总之,这些研究表明 FT596 提供了一种多抗原靶向、有效且持久的工程化免疫细胞,该细胞来源于主 iPSC 系,该系利用 NK 细胞的内在多功能性,以单一、标准化、可扩展的方式实现高效的联合治疗。现成的平台并支持将首个 I 期研究作为单一疗法并与包括利妥昔单抗在内的 CD20 靶向单克隆抗体联合用于复发/难治性 B 细胞淋巴瘤和白血病受试者的合理性。

 

FT596: Translation of First-of-Kind Multi-Antigen Targeted Off-the-Shelf CAR-NK Cell with Engineered Persistence for the Treatment of B Cell Malignancies, Blood, 2019

 

 

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