在 2025 年 8 月14日发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊的综述文章《Extracellular vesicle-based drug overview: research landscape, quality control and nonclinical evaluation strategies》中，来自中国食品药品检定研究院、吉林大学第一医院等机构的研究团队，系统梳理了细胞外囊泡（EV）药物的研究进展、质量控制及非临床评估策略。

这篇综述聚焦哺乳动物细胞来源的 EV，旨在为 EV 药物的开发与评估提供参考，加速其临床转化，最终造福患者。

中国食品药品检定研究院王军志院士团队领衔总结了EVs药物的临床转化和工艺开发研究现状，并提出质量控制策略和非临床评估，以期为EVs产品的开发和评估提供参考。

什么是细胞外囊泡？

细胞外囊泡是细胞释放的具有磷脂双分子层膜结构的微小颗粒，无法自主复制，主要分为微囊泡和外泌体。微囊泡直径约 30-150nm，由细胞膜直接包裹胞内物质形成并释放；外泌体直径 100-1000nm，通过内吞作用形成的内体与细胞膜融合后释放。由于两者结构和成分高度相似，且难以严格区分，国际细胞外囊泡学会（ISEV）建议统一称为 “细胞外囊泡（EV）”。

EV 的膜结构与来源细胞相似，富含鞘脂、胆固醇、磷脂和膜蛋白，内部则包含蛋白质、RNA 和 DNA 等生物活性物质。这种特性让 EV 能像 “生物快递” 一样，通过膜表面特征靶向特定细胞，将活性分子传递给受体细胞，调节其生理功能。这一特点使 EV 具备双重应用价值：既能作为天然治疗药物，直接发挥抗炎、组织修复等作用；又能作为药物递送工具，包裹小分子药物、核酸等物质，精准送达病灶。

图示：细胞外囊泡

EV 药物的研究现状与应用潜力

EV 药物的研究已从早期的 “细胞代谢废物” 认知，发展为如今的前沿治疗手段。2013 年，因发现 EV 的运输与调控机制，相关研究获得诺贝尔生理学或医学奖，推动了 EV 作为 “细胞间信使” 的功能认知。目前，全球已有超过 100 项临床试验正在评估 EV 药物在呼吸系统疾病、神经系统疾病、重症炎症及肿瘤等领域的疗效。

从来源看，EV 药物可分为天然 EV 和工程化 EV 两大类。天然 EV 主要来自哺乳动物细胞、牛奶和植物：

工程化 EV 则通过基因、物理或化学手段改造，提升药物装载能力和靶向性。例如，在 EV 表面修饰靶向肽可增强其对肿瘤细胞的识别；装载 siRNA 或化疗药物能提高抗癌效果。目前，工程化 EV 虽处于研究阶段，但被认为比天然 EV 具有更大的临床应用潜力。

临床转化进展与挑战

在临床应用方面，EV 药物已取得阶段性成果。2022 年，间充质干细胞来源的 EV 通过雾化吸入治疗重症新冠患者的研究显示出良好安全性；2023 年，ExoFlo 药物在治疗中重度新冠相关急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的 Ⅱ 期临床试验中，使 60 天死亡率降低 30.8%。在神经系统疾病领域，2024 年美国 FDA 批准了神经细胞来源 EV 药物 AB126 的临床试验，用于治疗神经退行性疾病。

然而，EV 药物的临床转化仍面临多重挑战。在技术层面，大规模生产工艺不成熟，EV 产量低且批次差异大；工程化改造的效率和精准性有待提升，例如外源药物装载可能破坏 EV 结构。

在监管层面，全球尚无针对 EV 药物的专用技术指南，产品定义、分类及质量控制标准不明确。此外，EV 的作用机制复杂，其活性成分和潜在副作用尚未完全阐明，也给临床前研究和评估带来困难。

质量控制与非临床研究要点

为推动 EV 药物的规范化发展，综述提出了系统的质量控制策略。从生产材料来看，需严格管控细胞来源、培养基成分及工程化修饰所用的质粒、病毒等原料，优先使用无动物源成分的材料以降低污染风险。

生产过程中，需明确关键工艺参数，如细胞培养的温度、pH 值，以及纯化步骤的离心速度、时间等，确保 EV 的产量和质量稳定。

在 EV 药物的表征方面，需评估身份标识（如 CD9、CD63 等表面标志物）、粒径分布、浓度、形态结构、成分分析及生物活性等指标。

例如，通过纳米颗粒追踪分析（NTA）测定粒径和浓度，通过透射电镜观察形态，通过功能实验验证其抗炎或促修复能力。对于工程化 EV，还需额外评估药物包封效率、装载量等参数。

非临床研究需关注动物模型的选择、给药途径及安全性评估。动物模型应尽可能模拟临床疾病状态，例如用基因修饰小鼠研究阿尔茨海默病；给药途径需与临床预期一致，如静脉注射用于全身性疾病，雾化吸入用于肺部疾病。安全性评估则需重点关注免疫原性、神经毒性、致瘤性等潜在风险，确保 EV 药物的临床应用安全。

未来展望

尽管面临诸多挑战，EV 药物凭借低免疫原性、高靶向性等独特优势，已成为创新疗法的重要方向。随着工程化技术的进步（如基因编辑修饰 EV 表面靶向分子）、生产工艺的优化（如 3D 细胞培养提升产量）及监管体系的完善，EV 药物有望在未来十年内获得更多临床批准。

正如综述所强调，EV 药物的发展需要基础研究、产业界与监管机构的协同合作。通过建立标准化的质量控制体系和非临床评估方法，解决生产规模化、作用机制阐明等关键问题，EV 药物将为难治性疾病患者带来新的治疗希望，开启精准医学的新篇章。