细胞治疗产品IND策略-干细胞&免疫细胞&外泌体&再生医学领域垂直媒体细胞世界

2017年我国颁布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》以来，按照药品进行研发并申报临床试验的细胞治疗产品大量涌现。随着我国两款CAR-T细胞治疗产品获批上市，制药企业的研发热情高涨，联合“十四五”重点规划及政府工作报告、两会委员提案，细胞治疗行业将进入行业发展的“快车道”。然而细胞治疗产品来源多样，生物学特性复杂，生产过程要求高，研发者如何在快车道上加速？本文结合专业CRO细胞治疗产品研发优势，梳理细胞治疗产品IND策略，以供参考。

一

申报资料要求

1.1 申报形式和资料要求

细胞治疗产品按照《生物制品注册分类及申报资料要求》进行临床试验申请，需要提供相关产品的药学、非临床研究等相关信息，注册申报资料应当按照《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》（以下简称CTD）撰写。根据2022年11月4日NMPA《关于药品注册申请实施电子申报的公告（征求意见稿）》等文件要求，此类注册申请将施行电子申报，因此申请人需要对申报资料进行专业的撰写以满足CTD电子申报资料的相关要求。

二

IND药学研究重点

2.1 生产环境须符合GMP要求

人体临床试验用病毒、细胞均需在符合药品GMP条件下生产。生产中使用的质粒视具体使用情况具体分析，若质粒是直接用于人体细胞体外基因编辑操作的载体，建议在GMP条件下生产。

细胞治疗产品生产过程中，应尽量避免使用动物和人来源的血清，如必须使用，申请人应提供充分的研究资料，说明在细胞培养过程中使用血清的必要性。

2.2 生产工艺应经过转化研究评价

申报临床试验时，应确定与开展临床试验阶段相适应的细胞药物生产工艺的步骤、参数、以及生产过程控制措施等；生产工艺应经过实验室工艺至人体临床试验用工艺的转化研究评价，支持工艺的合理性和稳健性，能够满足临床期间细胞药物的供应需求，保证产品的安全性和工艺、质量的可控性。

如果临床试验期间需要进行生产工艺等的变更，建议参考CDE《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则》（征求意见稿）、ICHQ5E等国内外有关变更相关技术指导原则开展充分研究，分析变更前后产品安全性、有效性（视具体情况）和质量可控性等方面的可比性。若确需在关键性临床试验开始后改变关键生产工艺和参数，应进行充分的工艺变更前后可比性研究和评估，必要时，还需开展动物或人体临床桥接试验。申请人可就变更研究方案和药审中心开展沟通交流。

细胞治疗产品无法耐受病毒灭活工艺的操作处置，也无法进行终端灭菌或除菌过滤，因此需要对生产过程进行控制。生产过程中应在适当的生产环节，设立生产过程控制的检测项目和验收标准，以确保产品生产过程得到监控，并且保证不同批次间质量控制的一致性。另外，还应确保生产全过程（包括从组织/细胞采集过程、生产、运输到临床应用整个过程）的可追溯性。

2.3 菌种库、细胞库应满足要求

应当采用历史培养情况清晰明确、来源合规、质量能够满足与研发阶段相适应、且可确保产品的质量安全的菌株或细胞，建议申请人根据所购买细胞的具体途径提供其溯源信息，包括但不限于证明性文件、培养过程、传代及检定信息等。建议在满足中国药典、ICH及相关指导原则的前提下，结合产品的实际情况建立菌种库、细胞库并进行全面的检定。

2.4 慢病毒包装系统、质粒系统的选择

慢病毒包装系统目前常用第三代四质粒病毒包装系统，如果申请人拟采用慢病毒系统，鼓励使用安全性更高的质粒系统包装慢病毒以及含有末端自我失活（Self Inactivating, SIN）结构的病毒载体。如果采用风险较高的质粒系统，需要对潜在的高风险进行评估，并说明采用高风险质粒系统的合理性，如果无法提供充分的依据，建议开展相应的安全性研究。

2.5 稳定性研究

参照ICH技术指导原则Q5C、《生物制品稳定性研究指导原则》、《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》及《细胞治疗产品申报临床试验药物研究和申报资料的考虑要点》合理设计稳定性研究方案，包括研究的批次情况、研究条件、检测项目和检测频率等。临床试验申报资料中，细胞制剂的稳定性研究应涵盖样品的保存、运输和使用的各个阶段，在满足临床应用基本要求的前提下，可于临床试验期间进一步补充和完善稳定性研究。

细胞治疗产品的稳定性研究样品建议依据特定细胞的可获及性，对代表性样本开展研究，包括采集的组织/细胞样本、生产过程中间样品、细胞终产品、临床使用过程中样品等，研究用样品的细胞密度和体积范围应可代表实际生产和使用条件。细胞治疗产品的稳定性研究还需要结合产品自身的特点设计研究方案，例如，如果产品为液体剂型，需要在研究中关注振荡对细胞的影响；如果产品为冷冻剂型，需要在研究中关注冻存、复苏对细胞的影响等。

2.6 无菌、支原体、RCL等安全性指标检测

基于细胞治疗药物的特点，申请人可以开发新型的无菌和支原体的检测方法进行放行检测，但是检测方法应经过充分验证。

基于RCL（慢病毒复制回复突变）作为一个重要安全性风险关注点，临床试验申报时，建议申请人按照通用指导原则采用经验证的指示细胞培养法完成病毒（上清液、生产终末期细胞）的RCL检测。对于细胞终产品，可采用经方法学验证的快速方法进行RCL的检测放行，同时进行留样，必要时用指示细胞培养法进行回溯检测分析。此外，提请申请人在生产过程中对RCL进行监控。对于风险较高的产品（如基于质粒系统的选用），RCL的检测要求需适当提高。细胞培养法每批检测时需设置合理的阳性、阴性对照，检测方法的灵敏度和检测样本量需达到临床研究使用剂量的安全性需要，同时应考虑病毒颗粒对RCL检测的抑制效果。

2.7 容器和包材信息

申请临床试验阶段，建议提供容器和包材的来源、质量标准、生物安全性研究数据等基本信息。在申报临床试验前应完成初步的产品与包装容器（可采用小规格同材质包装）的相容性评估，确保临床使用的安全性，特别应关注细胞、辅料成分（如DMSO）与容器的相容性及存在的安全性风险。

三

干细胞备案临床研究(IIT)申请药品注册临床试验

3.1 干细胞备案临床研究结果可用于药品评价

对于干细胞备案临床研究，如申请药品注册临床试验，可将已获得的临床研究结果作为技术性申报资料提交并用于药品评价。

3.2 干细胞备案临床研究进行IND的资料要求

如果申办者向药品监督管理部门递交药物临床试验申请之前，已按管理办法要求开展了备案的干细胞临床研究，并拟用于药品注册申报，应按照《生物制品注册分类及申报资料要求》，提供备案临床研究中使用的干细胞相关产品的药学、非临床及临床研究相关信息，其中，临床研究报告应按照《ICH E3：临床研究报告的结构与内容》进行撰写并提交。

四

免疫细胞治疗产品药学研究申报要点

4.1 申报临床试验时需要完成的药学研究

一般情况下，申报临床试验时需要完成以下研究：对生产过程中使用的原材料和辅料，尤其是人源/动物源性材料，开展充分的安全性分析，评估使用的必要性和合理性。

申报临床试验阶段的药学技术要求需结合产品的自身特点和生产工艺具体情况进行整体的评价与判断。为了保障受试者的安全，临床试验申请通常重点关注与安全性相关的方面，例如生产用原材料的质量控制、降低混淆/污染/交叉污染风险的措施、工艺稳定性、与安全性相关的关键质量属性、非临床研究样品/非注册临床研究样品（如适用）与临床试验样品的质量可比性等。

申报临床试验阶段，贮存、运输和使用的稳定性研究条件应具有代表性，稳定性研究数据应能支持临床样品的实际贮存等条件。直接接触样品的材料需经过安全性和适用性的评估。

五

基因修饰细胞治疗产品申报考虑要点

5.1 CAR修饰的免疫细胞治疗产品

5.1.1 生产原料（供者细胞、试剂/培养基）

自体细胞筛查应参照医疗管理的相关规定，进行HIV-1/2、HBV、HCV、梅毒等感染项筛查。供者细胞的采集需使用单采机进行。

5.1.2 生产工艺（质粒、病毒，CAR-T细胞）