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PD1+时代,共批准了多少免疫联合方案?

PD1+时代,共批准了多少免疫联合方案?
作者 | 医者速知
编辑 | 王聪

 

自2014年PD1/PDL1单抗面世以来,历经8年时间,免疫检查点抑制剂治疗彻底改革了肿瘤的治疗思维和框架。凭借“普适性”、“低毒性”、“长效性”三大特点成为各大肿瘤治疗基石。

 

然而不得不承认地说,PD1/PDL1单抗仅凭自己单药能力只能在极小的领域为患者带来疗效突破,因此,近几年的免疫发展,多以免疫联合其他治疗为发力方向,从单药免疫逐渐发展为现在浩浩汤汤的免疫联合大军,但是你知道截至目前,免疫都在哪些癌肿获批了联合用法,又可以联合哪类药物呢?

 

为解疑惑,本文汇总盘点目前国内10种PD1单抗或PDL1单抗在FDA或NMPA官方至今获批的免疫联合治疗适应症,感受一下PD1+时代的浩瀚!

 

PD1+时代,共批准了多少免疫联合方案?

PD1单抗/PDL1单抗联合化疗

基于化疗在传统肿瘤治疗中的标准地位,PD1/PDL1单抗的加入起到了锦上添花的作用,联合治疗成果累累。

1.1
肺癌

 

K药联合培美曲塞/铂治疗EGFR/ALK阴性晚期初治非鳞非小细胞肺癌
KEYNOTE189研究:K药联合培美曲塞/铂类治疗晚期初治非鳞非小细胞肺癌,主终点PFS为8.8月:4.9月,HR=0.52。
K药联合TP化疗治疗EGFR/ALK阴性晚期初治肺鳞癌
KEYNOTE407研究:K药联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇+卡铂治疗晚期初治肺鳞癌,主终点PFS分别为6.4月:4.8月,HR=0.56。
③O药联合含铂双药化疗作为可切除非小细胞肺癌(肿瘤≥4cm或淋巴结阳性)的新辅助治疗
CHECKMATE816研究:O药联合化疗对比单纯化疗作为IB(≥4cm)、II、III期可切除非小细胞肺癌的新辅助治疗(3周期),主终点EFS分别为31.6月:20.8月,pCR分别为24.0%:2.2%。
④T药联合贝伐单抗、紫杉醇及卡铂治疗无EGFR/ALK突变的晚期初治非鳞非小细胞肺癌
IMPOWER150研究:T药联合贝伐单抗、紫杉醇及卡铂对比贝伐单抗+TP治疗无EGFR/ALK突变的晚期初治非鳞非小细胞肺癌,主要终点OS分别为19.2月:14.7月,HR=0.78。
⑤ T药联合贝伐单抗、白蛋白紫杉醇及卡铂一线治疗无EGFR/ALK突变的晚期非鳞非小细胞肺癌
IMPOWER130研究:T药联合贝伐单抗、白蛋白紫杉醇及卡铂对比贝伐单抗+TP治疗无EGFR/ALK突变的晚期初治非鳞非小细胞肺癌,主要终点OS分别为18.6月:13.9月,HR=0.80。
⑥替雷利珠单抗联合紫杉醇、卡铂治疗晚期初治肺鳞癌
BGB-A317-307研究:替雷利珠单抗+TP对比TP化疗治疗晚期初治肺鳞癌,主终点PFS分别为7.6月:5.5月,HR=0.52。
⑦卡瑞利珠单抗联合培美曲塞、卡铂治疗晚期初治的EGFR/ALK阴性的非鳞非小细胞肺癌
SHR-1210-III-303研究:卡瑞利珠单抗联合培美曲塞、卡铂对比单纯化疗治疗晚期初治的EGFR/ALK阴性的非鳞非小细胞肺癌,主终点PFS分别为11.3月:8.3月,HR=0.599。
⑧信迪利单抗联合培美曲塞、铂类治疗晚期初治的EGFR/ALK阴性的非鳞非小细胞肺癌
ORIENT11研究:信迪利单抗联合培美曲塞、铂类对比单纯化疗治疗晚期初治的EGFR/ALK阴性的非鳞非小细胞肺癌,主终点PFS分别为8.9月:5.0月,HR=0.482。
⑨信迪利单抗联合吉西他滨、铂类治疗晚期初治的肺鳞癌
ORIENT12研究:信迪利单抗联合吉西他滨、铂类对比单纯化疗治疗晚期初治的肺鳞癌,主终点PFS分别为5.1月:4.9月,HR=0.621。
⑩T药联合卡铂、依托泊苷治疗初治广泛期小细胞肺癌
IMPOWER133研究:T药+EP方案对比EP化疗治疗初治广泛期小细胞肺癌,主要终点OS分别为12.3月:10.3月,HR=0.73。
I药联合卡铂、依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌
CASPIAN研究:I药+EP方案对比EP化疗治疗初治广泛期小细胞肺癌,主要终点OS分别为13.0月:10.3月,HR=0.70。
1.2
胃癌、胃食管结合部肿瘤及食管癌

 

①O药联合标准化疗治疗晚期初治胃癌、胃食管结合部肿瘤及食管腺癌
CHECKMATE649研究:O药联合化疗治疗晚期初治胃癌、胃食管结合部肿瘤及食管腺癌,主终点OS分别为13.8月:11.6月,HR=0.80。
② K药联合含氟尿嘧啶及铂类的化疗治疗不适合手术及根治性放化疗治疗的晚期食管癌及胃食管结合部肿瘤
KEYNOTE590研究:K药+氟尿嘧啶/顺铂对比氟尿嘧啶/顺铂治疗晚期初治食管癌及胃食管结合部肿瘤,主终点OS分别为12.4月:9.8月,HR=0.73。
K药联合曲妥珠单抗+含氟尿嘧啶及铂类的化疗治疗HER2阳性晚期初治胃癌及胃食管结合部肿瘤
KEYNOTE811研究:K药联合曲妥珠单抗+含氟尿嘧啶及铂类的化疗对比曲妥珠单抗+含氟尿嘧啶及铂类的化疗治疗HER2阳性晚期初治胃癌及胃食管结合部肿瘤,主终点ORR为74%:52%。
1.3
头颈鳞癌

 

    K药联合FP化疗治疗晚期初治头颈鳞癌
KEYNOTE048研究:K药联合FP方案对比西妥昔单抗联合FP方案治疗晚期初治头颈鳞癌,主终点OS分别为13.0月:10.7月,HR=0.77。
1.4
 宫颈癌

 

K药联合化疗±贝伐单抗治疗PDL1≥1%的晚期初治宫颈癌

KEYNOTE826研究:K药联合紫杉醇+顺铂或卡铂±贝伐单抗对比单纯化疗治疗PDL1≥1%的晚期初治宫颈癌,主终点PFS分别为10.4月:8.2月,HR=0.62。
1.5
三阴性乳腺癌

  

K药联合化疗作为高危早期三阴乳癌新辅助治疗
KEYNOTE522研究:K药联合化疗对比化疗作为早期高危三阴乳癌新辅助治疗,主要终点pCR分别为63.0%:55.6%。
K药联合化疗治疗晚期PDL1≥10%的晚期初治三阴乳癌的治疗
KEYNOTE355研究:K药联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇或吉西他滨+卡铂对比单纯化疗治疗PDL1≥10%的晚期初治三阴乳癌,主终点PFS分别为9.7月:5.6月,HR=0.65。
1.6
鼻咽癌

 

卡瑞利珠单抗联合顺铂、吉西他滨治疗晚期初治的鼻咽癌
SHR-1210-III-308 研究:卡瑞利珠单抗联合顺铂、吉西他滨对比单纯化疗治疗晚期初治的鼻咽癌,主终点PFS分别为9.7月:6.9月,HR=0.54。
特瑞普利单抗联合顺铂、吉西他滨治疗晚期初治的鼻咽癌
JUPITER-02研究:特瑞普利单抗联合顺铂、吉西他滨对比单纯化疗治疗晚期初治的鼻咽癌,主终点PFS分别为11.7月:3.7月,HR=0.52。
免疫联合化疗遍地花开,且有向早期新辅助和辅助进发的态势,但需要注意的,化免联合并不没有在所有癌肿中获得成功,已有失败研究,在已获得阳性结果的适应症中也不乏对于PDL1的表达进行人群限制,这是临床在应用时需要注意的。

PD1+时代,共批准了多少免疫联合方案?

PD1单抗/PDL1单抗联合其他免疫
双免联合能否让我们去化疗治疗,目前在某些癌肿似乎可行,但相应需要回答一个问题,双免与化免相比,疗效和安全性,孰更优。
O药联合CTLA4单抗伊匹木单抗(ipilimumab,简称Y药)
(1)肺癌
 
O药联合Y药治疗EGFR/ALK突变阴性的PDL1≥1%的晚期初治非小细胞肺癌患者
CHECKMATE227研究:O药+Y药对比标准化疗治疗PDL1≥1%的晚期初治非小细胞肺癌患者,主终点OS分别为17.1月:14.9月,HR=0.79。
O药联合Y药+2周期含铂化疗治疗EGFR/ALK突变阴性的晚期初治非小细胞肺癌患者
CHECKMATE9LA研究O药+Y药+2周期化疗对比标准化疗治疗晚期初治非小细胞肺癌患者,主终点OS分别为14.1月:10.7月,HR=0.69。
(2)黑色素瘤
 
O药联合Y药治疗晚期初治的黑色素瘤
CHECKMATE067研究:O药+Y药对比O药治疗晚期初治黑色素瘤,主要终点PFS分别为11.5月:6.9月。
(3)恶性胸膜间皮瘤
 
O药联合Y药治疗晚期初治的恶性胸膜间皮瘤
CHECKMATE743研究:O药+Y药对比标准化疗治疗晚期初治胸膜间皮瘤,主要终点OS分别为18.1月:14.1月,HR=0.74。
(4)肾癌
 
O药联合Y药治疗中高风险的晚期肾细胞癌
CHECKMATE214研究:O药+Y药对比索拉菲尼治疗晚期初治肾细胞肾癌,主终点OS分别为NR:25.9月,HR=0.63;PFS分别为11.6月:8.4月,HR=0.82。
(5)肝癌
 
O药联合Y药治疗既往索拉菲尼治疗进展的晚期肝癌
CHECKMATE040研究:O药+Y药治疗既往索拉菲尼耐药的晚期肝癌患者,主终点ORR为33%。
(6)MSI-H/dMMR肠癌
O药联合Y药治疗标准化疗治疗失败的具有MSI-H/dMMR的晚期结直肠癌
 
CHECKMATE142研究:O药+Y药治疗既往治疗失败的MSI-H/dMMR的晚期结直肠癌,ORR为60%。
O药联合LAG3单抗 瑞雷替尼单抗(Relatlimab,简称R药)治疗初治的晚期黑色素瘤
RELATIVITY-047研究:R药+O药对比单纯O药一线治疗晚期初治的黑色素瘤患者,PFS分别为10.1 月:4.6 月。
双免的联合可以让临床患者逐步摆脱化疗,但未在广泛癌肿中获得适应症。且在部分癌肿中如肺癌表现出的早期疗效上的动力不足,需要短期化疗来助力,这都是目前双免的不足之处。但是,我们欣喜地发现,随着更多免疫靶点药物的出现如近期LAG3的获批,疗效和毒性上似乎都更优于CTLA4单抗,整体向好发展。而去年T药联合TIGIT单抗Tiragolumab也获得成功,多方信息提示双免前景广阔。

PD1+时代,共批准了多少免疫联合方案?

PD1单抗/PDL1单抗联合靶向药
免靶在部分传统以靶向治疗为标准治疗的癌肿中证明了自己的优势,也带来了可观的安全性。癌肿限制是这类方案的主要扩展问题。
(1)联合多靶药
 
O药联合卡博替尼治疗晚期初治的肾细胞肾癌
CHECMATE9ER研究:O药联合卡博替尼对比索拉菲尼治疗晚期初治肾细胞肾癌,主终点PFS分别为16.6月:8.3月,HR=0.51。
K药联合阿昔替尼治疗晚期初治肾细胞肾癌
KEYNOTE426研究:K药联合阿昔替尼对比索拉菲尼治疗晚期初治肾细胞肾癌,主终点PFS分别为15.1月:11.0月,HR=0.69。
 
K药联合仑伐替尼治疗晚期初治肾细胞肾癌
KEYNOTE581研究:K药联合仑伐替尼对比索拉菲尼治疗晚期初治肾细胞肾癌,主终点PFS分别为23.9月:9.2月,HR=0.39。
K药联合仑伐替尼治疗既往系统治疗进展的非MSI-H/dMMR晚期子宫内膜癌
KEYNOTE775研究:K药联合仑伐替尼对比二线标准化疗治疗既往治疗进展的非MSI-H/dMMR晚期子宫内膜癌,主终点OS分别为17.4月:12.0月,HR=0.68。
 
(2)联合单靶药
 
T药联合贝伐单抗一线治疗晚期肝细胞肝癌患者
IMPOWER150研究:T药+贝伐单抗对比索拉菲尼治疗晚期初治肝细胞肝癌,主终点PFS分别为6.8月:4.3月,HR=0.59。
 
信迪利单抗联合贝伐珠单抗用于晚期初治的肝细胞肝癌
ORIENT32研究:信迪利单抗联合贝伐单抗对比索拉菲尼治疗晚期初治肝细胞肝癌,主终点PFS分别为4.6月:2.8月,HR=0.565。
 
T药联合考比替尼、维莫非尼治疗BRAFv600突变的晚期初治黑色素瘤
IMSPIRE150研究:T药+联合考比替尼、维莫非尼对比考比替尼+维莫非尼一线治疗BRAFv600突变的晚期初治黑色素瘤,主终点PFS分别为15.1月:10.6月,HR=0.78。
免靶联合的成功,更多集中于多靶类药物(抗血管类药物)擅长的肝癌、肾癌,在与单靶药物联合的探索中更多表现出毒性增加疗效不增的悲惨结局。虽然适应症获批有限,但临床可更多用于各类癌肿的后线治疗,往往可以产生意外之喜。
 
PD1+时代向我们展示了一类新药在传统固有治疗之间的融合碰撞,也是我们基于药物特性,做出地极致发挥,而且这只是开端,更多惊喜还在路上。
 
参考资料:

1.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/125554s112lbl.pdf

2.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/125514s110lbl.pdf

3.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/761034s043lbl.pdf

4.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/761069s028lbl.pdf

5.http://zy.yaozh.com/instruct/sms20220307/76.pdf

6.http://zy.yaozh.com/instruct/sms20211020/97.pdf

7.https://drugs.medlive.cn/drugref/html/21677.shtml

8.https://drugs.medlive.cn/drugref/html/21697.shtml

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