外泌体成为皮肤疤痕修复的新兴疗法

外泌体最近在皮肤再生美学中的应用倍受关注，已被发现具有许多治疗和抗衰老功效。人们发现外泌体有益于皮肤护理，因为它们充满了蛋白质、脂质和其他分子，有助于促进愈合、水合作用和保护皮肤。这些分子可以帮助促进胶原蛋白的产生，减少炎症，并保护皮肤免受环境压力的影响。此外，外泌体可以帮助提高其他活性成分的功效，例如透明质酸、肽和抗氧化剂。

皮肤由毛发、汗腺、皮脂腺等附属结构以及丰富的血管、神经肌肉和淋巴管组成。与环境的直接接触会导致其受到各种外部和内部的损害。

外部因素包括日光、感染、外伤、痤疮、抗原或刺激物引起的化学介质侵入等，内部因素包括遗传因素、心理因素、内科疾病、药物反应等，共同给患者带来外观、功能甚至心理显著的不适。

一些顽固性皮肤病和严重烧伤仍缺乏有效的治疗或控制措施。几十年来，“基于细胞”的疗法，尤其是间充质干细胞（MSC）为组织再生带来了巨大的希望。

新的证据表明，像 MSC 这样的细胞主要通过旁分泌方式恢复组织功能，其中外泌体脱颖而出。就活细胞的管理而言，MSC 分泌的外泌体比供体细胞更安全、更稳定。

这些生物活性囊泡正在成为细胞间通讯的领军明星，用于将信息从其来源细胞传递给接受者。研究表明，干细胞和各种皮肤组织细胞来源的外泌体的基础、转化和应用正在兴起，并取得了明显进展。

外泌体在疤痕去除中的作用

外泌体是多种细胞类型释放的脂质双层囊泡。这些生物活性囊泡正逐渐成为参与各种病理和生理过程的细胞间通讯的主角。

外泌体输送特异性和生物活性的运输货物，包括脂质、核酸和蛋白质，这些货物可以反映其母细胞，这使得它们在无细胞治疗中具有吸引力。大量研究结果证实了外泌体在抑制痤疮、疤痕、烧伤、衰老和伤口恢复方面的关键作用。

近年来，研究人员一直在探索外泌体疗法去除疤痕的潜力。基于外泌体的疤痕去除通过将治疗剂直接递送到受影响的区域来发挥作用。

外泌体可以传递细胞因子和生长因子，刺激新胶原蛋白和弹性蛋白的产生，这被证明可以模拟疤痕的减少。

图：外泌体的主要成分及其对皮肤损伤的作用。尽管生物发生的起源和模式不同，但外泌体表现出相似的外观和共同的组成。外泌体的特征是四跨膜蛋白、受体或细胞类型特异性蛋白质、脂质、粘附蛋白、细胞内运输蛋白。对细胞外囊泡组成的深入分析表明，它们输送各种货物，包括核酸、蛋白质（生物发生元件、分子伴侣和信号通路分子）和脂质，这些货物在细胞和条件之间都有很大差异。大量的信息将直接影响外泌体在皮肤损伤中的命运和功能。外泌体参与多种皮肤疾病，包括撕裂伤、烧伤、衰老、糖尿病伤口愈合、疤痕形成、皮肤自身免疫性疾病。

江苏大学医学院干细胞研究所的临床研究团队在行业期刊Front. Cell Dev. Biol.上发表了题为Exosomes: Emerging Cell-Free Based Therapeutics in Dermatologic Diseases（外泌体：皮肤病的新兴无细胞疗法）的综述报告。

该报告指出，烧伤是日常生活中常见的伤害，每年每万人中有50至100例发生烧伤。

目前大面积烫伤的治疗主要通过全身支持、创面清洗、结痂切除和手术植皮，但结痂深度难以掌握，且容易感染，且皮肤移植物的张力源。皮肤深度烧烫伤3周内很难完全自行修复，且容易形成疤痕组织。

因此，缩短伤口愈合时间就显得尤为重要。在前期的研究中，研究人员成功建立了SD大鼠深度继发性烧伤模型，发现外泌体通过促进皮肤组织细胞的增殖和表皮的再上皮化，以及协调皮肤创面的恢复，加速了皮肤创面的恢复。

胶原蛋白在皮肤组织中的合理分布并增强血管生成。有趣的是，长期（超过4周）观察发现，外泌体反而抑制皮肤细胞的增殖和β-catenin的活化，同时，外泌体限制皮肤干细胞的扩增、α-catenin的表达。真皮细胞中的 SMA 和 III 型胶原蛋白的沉积。

图：外泌体在皮肤病中的免疫调节作用。皮肤依靠免疫系统来实现基本功能，例如体温调节和感染控制。伤口愈合过程是一个复杂的过程，至少有三个阶段，而免疫细胞都参与其中。一旦炎症阶段开始，中性粒细胞和巨噬细胞就会渗透到伤口愈合中。伤口区域是一个复杂的微环境，其内部的表皮细胞、成纤维细胞、基质细胞等细胞可以通过释放特定的生物分子与T细胞、Tregs、树突状细胞和巨噬细胞等免疫细胞相互作用，共同影响疾病的命运。

随着愈合过程，细胞密度从低到高变化，从而触发 Hippo 信号激活。从机械角度来说，外泌体可以传递14-3-3 zeta蛋白来结合YAP和LAT，从而加速YAP的磷酸化，从而限制β-catenin的持续激活。动态调节模式可防止损伤后皮肤组织过度增生和疤痕形成。

在皮肤损伤修复的增殖期，成纤维细胞、表皮细胞和血管内皮细胞共同促进血管网络的形成，同时细胞从边缘迁移到创面表面，使创面面积减少，从而减少创面面积。促进表皮再生的顺利进行。

在此过程中，病理条件下成纤维细胞的过度激活和募集往往会导致疤痕形成和纤维化。

外泌体能够在烧伤修复后期通过激活Hippo信号通路抑制组织过度增殖和疤痕形成，为外泌体在体内的安全性提供了保障。

此外，值得注意的是，TGF-β家族在组织损伤和修复过程中对细胞分化、增殖和代谢发挥着正向调节作用，而TGF-β的病理性持续激活会激活SMAD2信号通路，很容易导致纤维沉积和疤痕形成。

外泌体能够有效抑制皮肤全层切除后成纤维细胞的活化。一组关键的 miRNA，miR-21、miR-23a、miR-125b 和 miR-145，可以通过靶向 TGF-β/SMAD2 信号通路抑制成纤维细胞的活化，减少 α-SMA 的表达和胶原沉积，从而控制疤痕形成。同时，研究人员还提出基于这组miRNA分子对外泌体进行基因转染修饰，以获得更好、更安全的治疗策略。

总之，外泌体可以显著修复皮肤损伤，为多种疾病的治疗提供新的治疗策略，为基于外泌体修饰的生物制药奠定重要基础。

参考文献：Shi, H.; Wang, M.; Sun, Y.; Yang, D.; Xu, W.; Qian, H. Exosomes: Emerging Cell-Free Based Therapeutics in Dermatologic Diseases. Front. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 736022.