免疫治疗副作用又有新花样: 不可小视的动脉粥样硬化, 应该怎样预防？-干细胞&免疫细胞&外泌体&再生医学领域垂直媒体细胞世界

免疫治疗副作用又有新花样: 不可小视的动脉粥样硬化, 应该怎样预防？

免疫治疗如今已成为癌症治疗的一个主要方法，治疗花费越来越低，使用的患者越来越多。而随着使用免疫治疗的患者增多，一些在临床试验中未被发现的免疫治疗副作用也逐渐显现出来，动脉粥样硬化就是其中之一^[1]。

目前规模最大的一项病例对照分析就显示，相比年龄、既往心血管病史和癌症类型相比配的对照组患者，使用免疫治疗的患者在治疗开始后2年内的粥样硬化斑块体积增长快了3倍以上，心血管事件的发生率从1.37起/100人年增加到了6.55起/100人年，提高了3.8倍^[2]。

免疫治疗为什么会导致动脉粥样硬化？
动脉粥样硬化会造成怎样的后果？
免疫治疗的患者又该如何预防动脉粥样硬化呢？

什么是动脉粥样硬化

动脉粥样硬化可以说是一种“富贵病”。随着人们生活水平的提高，油脂和胆固醇的摄入量也越来越高。过多的胆固醇沉积到动脉血管上，形成粥样硬化斑块，造成动脉粥样硬化。

随着粥样硬化斑块的发展，动脉壁的弹性减退，脆性增加，可能造成血管瘤。同时，斑块向血管内凸起，血小板在斑块处聚集，形成血栓，造成血管阻塞。有的粥样硬化斑块还会在情绪激动、血压升高等情况下破裂，导致斑块内沉积的物质进入血液成为栓子，阻塞其它血管。

据统计，2017年在中国造成死亡人数最多的两种疾病分别是中风和缺血性心脏病。而动脉粥样硬化正是这两种疾病最重要的病因。

粥样硬化斑块的发展过程

免疫治疗

为什么会引起动脉粥样硬化

在动脉粥样硬化的病理过程中，除了胆固醇的沉积，人体的免疫系统也扮演了很重要的角色。粥样硬化斑块中的氧化型低密度脂蛋白等脂类成分，会引来巨噬细胞、T细胞等免疫细胞。

在胆固醇沉积较慢时，这些免疫细胞可以吞噬清除粥样硬化斑块中的胆固醇等脂类物质，逆转粥样硬化斑块。但在通常情况下，胆固醇的沉积速度大于清除速度，这些免疫细胞则会在斑块中持续形成炎症，造成血管壁的氧化损伤，反倒促进了斑块的发展。

免疫系统在动脉粥样硬化中的病理作用

也就是说，抑制炎症对动脉粥样硬化有保护作用。而肿瘤的免疫治疗恰恰是要增强炎症，通过免疫反应来清除肿瘤，也就难免促进粥样硬化的发展了。研究显示，在高脂血症的小鼠中，PD-L1的缺陷或PD-1的抑制，都会提高粥样硬化斑块内的炎症水平，让粥样硬化斑块体积增长的更快^[4,5]。

另一个常用的免疫治疗靶点CTLA-4也不例外。在小鼠模型中，使用CTLA-4抑制剂会增加粥样硬化斑块的大小，而过表达CTLA-4可以减少动脉粥样硬化^[6,7]。

免疫治疗中

如何预防动脉粥样硬化

动脉粥样硬化的预防无外乎两个方面，一是生活方式干预，二是降脂药物。

在生活方式方面，动脉粥样硬化和癌症有很多共同的风险因素，比如吸烟、饮酒、肥胖等等。健康饮食、适当锻炼这些粥样硬化的预防措施，对癌症患者也有益处。

而药物降脂方面，有些人可能会担心，使用降脂药物会不会影响免疫治疗的效果？特别是肿瘤的免疫治疗中还存在一个“肥胖悖论”——肥胖的人容易患癌，但身体肥胖、血胆固醇水平高的癌症患者免疫治疗效果更好。使用降脂药后，胆固醇水平低了，免疫治疗的效果会不会变差？

这种担心其实是多余的。几项临床研究显示，在免疫治疗过程中使用他汀类药物，不但不会降低免疫治疗的效果，还与客观缓解率的改善和无进展生存期、总生存期的延长相关^[8,9]。这可能与他汀促进抗原提呈的作用有关^[10]。

他汀类药物与接受免疫治疗的患者更长的生存期相关

不过，也有研究显示，免疫治疗中使用他汀类药物与肌肉病变的风险增加有关^[11]。免疫治疗患者该如何安全地降脂，或许还需要更多的研究。

参考文献：

[1]. Vuong J T,Stein-Merlob A F, Nayeri A, et al. Immune Checkpoint Therapies andAtherosclerosis: Mechanisms and Clinical Implications: JACC State-of-the-ArtReview[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2022, 79(6): 577-593.

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[8]. Omori M, OkumaY, Hakozaki T, et al. Statins improve survival in patients previously treatedwith nivolumab for advanced non‑small cell lung cancer: An observationalstudy[J]. Molecular and clinical oncology, 2019, 10(1): 137-143.

[9]. Cantini L, PecciF, Hurkmans D P, et al. High-intensity statins are associated with improvedclinical activity of PD-1 inhibitors in malignant pleural mesothelioma andadvanced non-small cell lung cancer patients[J]. European journal of cancer,2021, 144: 41-48.

[10]. Bird L. Statinsas adjuvants[J]. Nature Reviews Immunology, 2018, 18(11): 669-669.

[11]. Drobni Z D,Murphy S P, Alvi R M, et al. Association between incidental statin use andskeletal myopathies in patients treated with immune checkpoint inhibitors[J].Immunotherapy advances, 2021, 1(1): ltab014.

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