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Nature:科学家们发现让T细胞活得更长、杀伤力更强的武器!

细胞毒性T细胞(CLT)在破坏癌细胞方面有着极其重要的作用,承担着绝大部分的人体肿瘤免疫功能,作为我们机体免疫系统的主要屏障,保护着机体免受譬如病毒或细菌入侵以及恶性肿瘤等外部和内部威胁。当机体受到肿瘤抗原威胁时,T细胞会被活化并进一步分化为杀伤T细胞,通过释放穿孔素和Fas/FasL介导的细胞凋亡来对肿瘤细胞构成致命打击。

通过细胞改造及过继性T细胞免疫疗法,研究人员使杀伤T细胞能够迅速地识别出病人体内的癌细胞从而帮助机体对抗癌症。然而,这种方法有一个很大的阻碍,那就是T细胞存活时间非常短,大多数杀手T细胞在注入体内3天内便会死亡。

目前科学家主要从两个层面去研究T细胞抗癌的能力,一是延长T细胞的寿命;二是改造T细胞给它装备。再生的细胞可以在体内持续存活较长时间并显著提高目前癌症细胞免疫治疗疗效。

剑桥大学科学家让T细胞活更久

发表于Nature上一篇题为“The immunometabolite S-2-hydroxyglutarate regulates CD8+ T-lymphocyte fate的文章报了这项成果。

Nature:科学家们发现让T细胞活得更长、杀伤力更强的武器!

他们发现了2-羟基戊二酸在细胞免疫中发挥着一定的作用,而2-羟基戊二酸(2-HG)也是一种已知肿瘤细胞异常生长触发分子。

有趣的是,研究人员发现另一种不同形态的2-羟基戊二酸分子对T细胞功能方面也起着常规但关键的作用。它能够使T细胞保持在记忆状态,在这种状态下,细胞能够自我更新,长时间存在,且能够重新激活,对抗感染或癌症。

T细胞受体可以触发CD8+T淋巴细胞积累2-羟戊二酸。在缺氧条件下,通过细胞内缺氧诱导因子1α依赖机制,2-羟戊二酸的毫摩尔水平上升。在活化的T细胞中,S-2-羟戊二酸数量远远超过R-2-羟戊二酸,并证明在S-2-羟戊二酸这种形式的代谢物产生时,CD8+T细胞存在响应,因为标志其分化的标志物发生改变。

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S-2HG治疗促进CD8+T细胞的抗肿瘤能力

 

因此,用S-2HG离体处理的过继转移细胞具有增强的增殖和体内持续存在的能力,具有增强的抗肿瘤功效,展示了一种改善癌症过继细胞疗法持久性的新策略。调节内源性S-2HG水平的因素,可以改变CD8 T淋巴细胞的分化。响应于T细胞受体(TCR)触发,静止CD8 +T淋巴细胞转变为增殖效应状态。在这种反应期间,记忆CD8 T淋巴细胞形成并可以在生物体的一生中持续存在,从而产生快速的回忆反应,从而提供长期免疫力。

CD8+细胞,抵抗肿瘤的杀手

CD8+细胞,通常也称为细胞毒性T淋巴细胞(CTL细胞),是适应性免疫系统的关键组成部分,在免疫系统抵御病原体(如病毒、细菌和肿瘤)中发挥重要作用。幼稚CD8+T细胞能够扩增和分化为细胞毒性效应细胞,监视机体并清除感染。若缺失CD8+T细胞 ,机体将缺少抗肿瘤免疫功能,不再对肿瘤生长有敏感 。

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CD8+T细胞

细胞毒性T细胞或细胞毒性CD8+T淋巴细胞(CTL)对靶细胞的杀伤可通过多种机制实现,并涉及一系列“精心策划”的事件,通常最终导致靶细胞的凋亡和清除。

许多CD8+T细胞通过释放细胞毒性颗粒来传递促凋亡分子,从而发起对靶细胞杀伤。TCR与MHC-I类结合可促使储存在胞质溶胶中的穿孔素和颗粒酶合成。一旦结合,颗粒酶就被释放,则特异性靶向邻近的细胞使其死亡。穿孔素聚集在靶膜中,使颗粒酶进入靶细胞。颗粒酶是一组能活化半胱天冬酶的丝氨酸蛋白酶,可导致细胞死亡。

CD8+T细胞可结合表达于淋巴细胞和受感染靶细胞上的Fas受体和Fas配体(FasL)从而诱导凋亡此外,活化CD8+T细胞还可生成多种有助于宿主防御的细胞因子(包括IFNγ、TNFα和淋巴毒素-α)。IFNγ在增加MHC-I类分子表达的同时抑制病毒复制,增加对感染细胞的识别。

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CTL杀死靶细胞的机制

抗肿瘤免疫作用:CD8+T细胞被视为抗肿瘤免疫的主要驱动因素。CD8+肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)通过识别肿瘤抗原和直接杀死转化细胞来介导肿瘤排斥反应。肿瘤微环境中的效应性CD8+T细胞可生成IL-2、IL-12和IFNγ,提高CD8+T细胞的细胞毒能力,导致靶向肿瘤细胞杀伤。肿瘤微环境中的细胞毒性CD8+T细胞水平升高与各类癌症的抗肿瘤作用和预后改善有关。

CD8+T细胞抗肿瘤免疫上发挥不可替代的作用,细胞免疫疗法通过回输杀伤T细胞,从而增强机体抗肿瘤能力,但T细胞如何更强更有效留在体内是个问题。剑桥大学科学家的发现,为过继性细胞疗法解决了难题,为细胞免疫疗法的发展解除障碍。

改造T细胞—PD1-T细胞

杀瘤能力更强

PD-1/PD-L1抑制剂在多种癌症中显示出显著的临床成功,然而,大多数患者对这些检查点抑制剂没有强有力的客观临床反应。究其原因,是因为在我们使用免疫治疗药物的时候,患者本身的免疫能力已经十分低下,特别是那些接受接受过高剂量化疗的患者,免疫系统崩溃,单独使用免疫治疗药物时,往往效果不好。

而CIK细胞治疗具有辅助免疫调节作用,与手术、放化疗等联用,可延长多种实体瘤患者的生存期,然而,在晚期恶性肿瘤中仍不令人满意。作为一种过继性免疫疗法,CIK细胞的抗肿瘤活性受到肿瘤微环境中免疫抑制途径的限制。因此,亟需探索新的策略以增强CIK细胞对肿瘤的反应,从而改善CIK细胞在晚期恶性肿瘤患者中的治疗效果。

研究发现,使用PD-1抑制剂诱导培养的CIK细胞增殖能力增加,CD3+CD8+比率更高,IFN-γ分泌增加,抗肿瘤能力得到进一步增强。因此,在NK、CIK、DC-CIK细胞中加入抗PD-1抗体,从而获得激活的“功能加强型T细胞”,即PD1-T细胞。

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PD1-T细胞作用机制

 

PD1-T细胞疗法展示出全新、安全且有效的治疗策略,成为晚期实体瘤患者治疗策略的新选择。夏建川教授团队进行了PD1-T细胞治疗晚期实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床研究,客观缓解率达22.5%,疾病控制率达64.5%;在有客观反应的患者中,7例中有6例经历了持久而明显的反应。

鉴于Ⅰ/Ⅱ期临床研究的优异成绩,夏建川教授团队再进一步,牵头发起,联合天津医科大学、第三军医大学、苏州大学、郑州大学,发起PD1-T细胞联合XELOX和贝伐单抗一线治疗复发转移结直肠癌的Ⅲ期临床研究。

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夏教授讲解Ⅲ期肠癌临床研究

研究共纳入201名转移性结直肠癌患者,其中100名接受PD1-T+贝伐+化疗的治疗方案(研究组),另外101名仅接受贝伐+化疗的治疗方案(对照组)。

研究结果表明,研究组较对照组中位PFS延长11.9个月,疾病进展风险降低48%。对照组CR1人,PR34人,疾病缓解率为35%;研究组CR2人,PR64人,疾病缓解率为66%,与对照组相比,缓解率提升了31%!

Ⅲ期研究结果表明,PD1-T细胞联合一线治疗,可显著提升患者的无病生存期,疗效显著,相较一线治疗方案,疾病缓解率整整提升接近一倍!该研究正处于结案状态,相关研究论文正在投递国际知名期刊,敬请期待后续更详实的数据报道。

参考文献:

1.The immunometabolite S-2-hydroxyglutarate regulates CD8+T-lymphocytefate.Nature.2016

2.Safety and activity of PD-1 blockade-activated DC-CIK cells in patients with advanced solid tumors.OncoImmunology.2018

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