干细胞外泌体源头供货

张宇博士:细胞治疗产业链的新发展

张宇博士:细胞治疗产业链的新发展药物开发的不同复杂程度

 

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细胞治疗,代表着未来医学发展的趋势。随着支持政策的持续推出和技术的不断迭代,人们看到了细胞治疗产业的无限希望。
 
5月17日,张宇博士在细胞治疗系列公开课中做了主题为《细胞治疗产业链的新发展》的报告。这次报告,张宇博士着重介绍全球细胞治疗产业发展现状、中国细胞产业面临的历史机遇,最后指出细胞治疗产业链发展未来将面临的十大挑战。
 
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全球细胞治疗产业发展现状

生物医药的发展,从基础研究到转化研究,最终形成临床治疗产品,不是一蹴而就的。无论是最早的干细胞移植,还是现在的CAR-T治疗,都是踩在巨人的肩膀上摸索慢慢实践的

 

从Thomas医生开展最早的骨髓移植,并于1990年拿到诺贝尔奖开始,原创性的发现就不断出现。从技术萌芽到形成最终产品,这需要历经很长路程。比如,在1989年,第一代的CAR-T技术就崭露头角,但真正成功的应用到临床,是在2012年宾夕法尼亚大学的Carl June实验室和Stephan Grupp医生一起治疗白血病女孩Emily。一晃十年过去,Emily继续保持完全缓解状态,生活和健康人完全一样。细胞治疗为什么是继小分子、大分子以后,可能的下一代治疗技术或方式,主要是因为它能够继前面两种治疗方式之后,给目前无法治疗的一些疾病患者带来革命性的治疗效果

从产业层面来看,从2017年全球首个CAR-T产品上市,到现在已经有六款CAR-T的产品上市了。

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图1  细胞治疗技术的发展历程

一般来讲,新兴技术方面,监管都是落后于技术和产业发展的。比较成熟的发达国家,在现有细胞治疗监管的政策下,也在监管方面做很多新的尝试,设立专门的快速通道来支持细胞基因治疗产品的发展。无论是美国FDA,还是欧盟EMA,基本上按照药物管理模式来监管,并出台了很多新的针对细胞基因治疗产品的快速审评通道

 

FDA出台RMAT(Regenerative Medicine Advanced Therapy Designation),EMA出台ATMP(先进医学治疗技术产品)。而我们的近邻日本,为了在Yamanaka拿到诺贝尔奖以后能够更快的发展细胞治疗产业,选择了双轨制的发展思路。

 

总体而言,相对于小分子、大分子、化学药等,细胞治疗和基因治疗还处于一个萌芽期,但是上升速度很快,目前也是跟国际比较接轨的赛道

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图2  全球主要国家在细胞治疗产业方面的监管政策
一个产业的发展主要靠领域内公司的发展。下图3是ARM Report里面提到的全球细胞基因治疗公司数量增长的情况。可以看到,从2014年到2021年的八年时间基本上翻了一倍多。如果按照地域进行分类,大部分的增长或者大公司主要在北半球,集中在北美、亚洲,特别是东亚和欧洲。如果从增长速度看,可以看到亚太,特别是中国、日本、韩国增长的速度是最快的,跟五年前的2017年相比,几乎是翻了两倍
 
大家也能感受到,中国的细胞基因治疗公司/产业发展在这几年可能是最快的阶段,从数量上也是这样的。

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图3  全球细胞基因治疗公司的数量与分布
一个公司的成立发展,包括产业的发展离不开资本市场的推动。下图4中可以看到,根据ARM Reports数据,从2014年开始,每年在整个细胞基因治疗的投资是非常巨大的,特别是2020年疫情爆发以后,在很多行业都萎缩的情况下,在细胞基因治疗这个领域,全球的投资不但没有减少,反而是增长的,年投资额基本都能达到200亿美金。整个投资的大部分还是集中在北美,美国占据主导地位,亚洲增长也比较多,基本追上了整个欧洲在这一领域的投资额度。各种不同类型的投资,像VC、IPO、Corporate Partnerships等,每年有增长也有下降,总体而言,近一两年内VC的表现是比较好的,当然也有一些IPO的增长。
 
近一半投到了基因治疗,另外一半投到了细胞治疗其中绝大部分投资了基因修饰的细胞疗法,只有一小部分投资到了传统的细胞治疗和组织工程领域。

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图4  国际资本市场在细胞基因治疗领域的投入情况

在资本和企业的共同推动下,全球已经有多个细胞治疗的产品获批上市,其中有一部分是干细胞治疗产品,也有六款CAR-T产品获批上市。此外,一些体细胞的产品也获批上市。
 
细胞治疗产品的价格相较于小分子、大分子等传统药物来讲,比较昂贵。下图5中可以看到,按照单次治疗,干细胞治疗的产品相对便宜。但是如果考虑到整个治疗是需要长周期不停给药的话,那么一个疗程下来干细胞治疗的价格也不便宜。
 
以CAR-T为代表的gene modified cell therapy的价格相对比较昂贵,基本在30万甚至40万美金以上。但很高兴的看到我们国家去年上市的两个CAR-T细胞药物是全球最低价格,能够惠及到更多的患者

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图5  已批准的细胞治疗药物的价格

细胞治疗价格如此之高,市场销售如何呢?下图6中可以看到CAR-T所有的产品每年都在增长。除了有两个产品去年才刚刚上市,没有销售数据外,其余已经上市的无论是单个产品还是整体,销售额还是在增长,现在也差不多进入到跨过十亿美金的门槛。但是,如果想要迈进50亿美金的级别,还是有一定的距离
 
间充质干细胞产品,销售情况就不像CAR-T这样年年增长,整体的销售情况不如CAR-T,一方面可能是由于适应症的人群数量另一方面就是获批市场,因为在美国FDA还没有一个间充质干细胞的产品获批。

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图6  细胞治疗药物的销售情况

关于未来发展的趋势。下图7可以看到,根据ARM Reports数据,无论是科学界,还是工业界,有很多的细胞基因治疗的产品正在做临床试验和临床转化。跟前些年相比,如果更多的项目或产品从早期研发阶段开始进入到Phase II或者Phase III阶段,那就离NDA和上市不远了。

 

如果单纯看适应症的话,大部分集中在肿瘤领域。目前赛道非常拥挤,赛道里不单有细胞治疗、基因治疗,还有小分子和抗体。不过,细胞药物现在开始往其他适应症,比如自身免疫性疾病,神经退行性疾病,心脑血管疾病等方向去发展,其实对我们做创新来讲,这可能是最便捷的一个方向,从市场空间来讲,可能会比CAR-T晚期肿瘤更多,例如阿达木单抗,一个药一年可能就能卖200亿美金以上的销售额,所以细胞疗法用于自身免疫性疾病空间还是很大的,值得考虑

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图7  细胞基因治疗技术/产品临床试验情况

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中国细胞产业发展的历史机遇

整个细胞治疗产业大体上分上游、中游和下游,
  •  上游:细胞存储和设备试剂耗材

  •  中游:技术研发和新药的转化

  • 下游:CDMO和临床应用

▉  细胞治疗产业链简析

上游的细胞存储是中国目前整个细胞产业链里面发展最成熟,市场竞争最激烈的领域,也是目前唯一可能会产生净现金流的一个行业,而设备、耗材和试剂在未来可能是非常重要或潜在增长的领域。

 

中游无论是干细胞药物研发还是以CAR-T为代表的免疫细胞药物研发,已经有很多企业都在参与,而且有的企业已经上市了。近五年,细胞治疗领域在国家政策的支持下发展是最快的

 

下游的CDMO逐渐开始出现,规模也越做越大。未来在临床上,随着药物获批,技术转化和成果的产生,如何能够提高患者的治疗效果以及远期的生存质量,是临床上需要去改进的地方。

▉  细胞治疗监管政策简析
细胞治疗监管经历了几个阶段。从最早的自由发展阶段,到取消第三类医疗技术及魏则西事件以后,有个短暂的调整期。
 
随着 2017年两办(中央办公厅和国务院办公厅)的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》,关于药品审评审批制度改革这个纲领性文件出台以后,又陆续出台了很多关于细胞治疗的指导原则和相关的法规,特别是2019年8月新版《药品管理法》和2020年1月,由国家市场监督管理总局颁发的《药品注册管理办法》的出台,为细胞药物未来如何按照药品进行注册上市提供了一个依据和通道。

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图8  中国药品审评审批制度的改革

▉  细胞治疗监管的“类双轨制”
我国细胞治疗产品目前处在“类双轨制”的发展阶段。“类双轨制”就是一个细胞治疗的产品/技术,既可以按照药监局通道的生物制品类完成IND后,通过一期、二期、三期的注册临床试验,最后按照药品进行上市,也可以通过卫健委和药监局出台的《干细胞临床研究管理办法》,通过两委局的备案以后在单个中心开展研究者发起的备案的临床研究。已经有奕凯达和倍诺达两款CAR-T的产品通过前一种方式成功上市了;对于另一种备案研究做完了以后可能还不能直接应用到临床,但是研究的数据可以用来在药监局IND申请时使用,而且药监局也非常的开放。如果备案研究数据能达到注册临床试验质量,可以免除相应的临床试验甚至可以直接申请上市,但前提条件一定是备案的IIT研究数据能够达到注册临床试验的质量要求,特别是数据的真实性、完整性等要达到相应的要求
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图9  细胞治疗产品临床研究的双轨制

(一)干细胞产品
在类双轨制的监管办法下,可以看到有很多细胞治疗产品不断涌现。在干细胞领域也按照IND的注册申报,目前有40多个干细胞的产品已经获得受理,其中有28个已经获得了批准,进入到了注册临床试验阶段,也有一些产品在做二期临床试验。按照备案的IIT维度来看,现在已经有超过100个干细胞备案的研究机构和超过100个备案研究项目正在开展这种备案的IIT临床研究。也有一些企业基于通过备案研究做的数据在申请IND时,豁免了部分早期临床试验,直接进入到后面的注册临床试验阶段。所以,对于特别创新的产品这也可能是一个重要的探索通道。

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图10  干细胞新药和备案临床研究情况
(二)免疫细胞产品
CAR-T或TCR-T产品发展迅猛,大概有70多个产品已经获得受理,其中有 54个获批进入到临床试验阶段,成功率也相当高,特别是现在申请的IND基本上都获得了默示许可。这几年细胞药物的CMC,特别IND阶段的CMC,整个产业界的能力和基准水平快速提升,而且有两个CAR-T产品已获批上市,实现了中国整个细胞治疗或者细胞新药从零到一的突破。当然还有些产品也正在开展关键性临床试验,未来几年内有望获批上市。

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图11  NMPA受理的CAR-T/TCR-T新药

总体而言,根据CDE专家的报告来看,目前没有通过CDE默许许可的项目,大部分问题集中在药学CMC阶段但是近一年,申请的项目大部分都获得了默许许可,说明行业内企业在细胞治疗CMC水平有较大的提高。
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图12  NMPA受理的其它体细胞药物

整个行业的发展除了技术和转化外,也离不开资本市场的推动,这种现象在抗体药物领域更为明显。如今,新药研发仍然是一个高投资、高风险的行业,特别是周期很长,如果仅靠一级市场的投资,特别是在此前主板市场对营利性有严格要求的情况下,其实很难获得持续的投资。投完以后也要考虑资本的退出机制,以前是没有通道的。近些年来,无论是港股18A的通道,还是科创板的第五类和最近北交所的通道,以及传统纳斯达克通道,允许未盈利的Biotech公司能够IPO,并且能够在二级市场持续的募资,以支持产品的继续研究和转化,这个资本退出通道的打开对于细胞治疗产业能够持续的发展是非常必要的。

 

到目前为止,国内的细胞治疗产业有五家公司已经成功上市,整体市值超400多亿人民币。

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图13  推动未盈利Biotech持续成功上市的资本制度创新
 

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未来细胞治疗产业链发展的挑战

▉  挑战一:上游的细胞存储和设备耗材市场

  • 新生儿人口的快速下降,导致细胞存储的市场开始慢慢的变小;

  • 已上市产品大部分用的设备试剂耗材都是国外进口,价格昂贵;

▉  挑战二:二级市场表现不佳,一二级市场倒挂,“资本寒冬”到来

  • 二级市场上Cell治疗、IO、Gene Therapy和RMAT上市公司表现不佳;

  • 2022年4月以来中国药企募资明显降低,环比减少45%,同比减少63%;

  • 到2022年4月,港股生物科技指数连续10个月下跌,距最高点已下跌近62%;

▉  挑战三:靶点扎堆同质化发展与知识产权保护

  • 细胞治疗领域的靶点扎堆与同质化发展问题。无论是国际还是国内,大家集中的靶点非常一致,例如EGFR,PD1,PDL1,CD19,JAK等;
  • 知识产权保护目前阶段在我国可能还没有深入研究或重视。我国虽然专利申请的数量比较多,现在也有一些授权,但真正能够完完全全保护住自己专利的有多少,是值得深入研究的。出海时面临的专利诉讼风险非常大,这在美国已经发生过;
▉  挑战四:技术的更新迭代加速,不分国界
  • 发展高科技产品与技术面临着不同领域的竞争,这就要求领域内的领先企业必须要关注,不仅是中国,而且是国际上的最前沿技术;
▉  全球挑战五:适应症拓展与联合治疗
▉  全球挑战六:从自体到通用型产品的技术瓶颈突破
▉  全球挑战七:从末线到前线,成为疾病治疗新模式?
  • 在临床阶段,已上市的一些产品开始慢慢从末线病人向二线甚至一线发展,但该发展不是随便就能推动,充满了挑战;

  • 此外,产品由末线向前线的发展,对资金的投入、团队的运营以及整个过程的监管具有很大挑战;

▉  全球挑战八:中国有经验的细胞治疗临床试验/研究医生
  • 无论是在干细胞领域还是CAR-T领域,整个中国目前比较缺乏有细胞治疗临床研究经验的医生;
▉  挑战九:CMC和商业化
  • 新药研究是一个高风险、高投入、高回报、长周期的过程,每一步都需要按照现有的相关法规和实验去严格验证,这对细胞治疗产品同样如此,不同的阶段需要专业的研究团队来验证,只有这样才能将产品从最早的Discovery阶段推向上市,中间的CMC过程是一个持续改进的过程,该过程充满了挑战。
  • 商业化阶段要以终为始,做产品前一定要判断是什么是真正的未被满足的临床需求,而不能盲目的去研发。同时细胞治疗产品与患者打交道次数多,目前价格昂贵,因此更多的是提供服务,而不仅仅单纯是销售产品,所以整个流程需要更用心的经营。

▉  挑战十:类双轨制 or 中国版的RMAT/ATMP
  • 目前的类双轨制比较适合我们的国情,未来如果想要进一步提高细胞治疗产品IND和转化的速度,可以参考成熟国家的快速通道,例如FDA的RMAT和欧盟药监局的ATMP,希望我们国家监管部门有专门针对这类产品的通道来加速产品在注册以及临床转化的过程。

总结而言,细胞治疗产业的发展需要打造一个生态系统,因为细胞治疗产业的技术是走在前面的,特别需要政产学研医再加上资本和媒体一起来推动,在这个过程中有很多的环节需要不同领域的人才积极加入进来,一起推动它的转化。

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文末小结

▉  全球细胞治疗产业发展现状

细胞治疗产业发展漫长,需要技术的持续突破与积累。目前全球主要国家纷纷出台相应政策来支持细胞治疗产品的开发,同时细胞治疗领域不断增长的投资,推动了细胞基因治疗企业的迅猛发展。
 
尽管以CAR-T为代表的细胞治疗产品价格高昂,但是得益于需求,细胞治疗产品在全球市场上的销售额仍不断增长。目前细胞治疗领域主要聚焦在肿瘤领域,导致了赛道的拥挤,未来拓宽细胞治疗产品的适应症范围对创新药而言不失为一个便捷的方向。

▉  中国细胞治疗产业发展的历史机遇

目前,随着中国药品审评审批制度的改革创新,以及资本市场的推动,为中国的细胞治疗产业发展提供了历史机遇,促进了国内细胞治疗产业的迅猛发展。

▉  未来细胞治疗产业链发展挑战

中国细胞治疗产业快速发展的同时,也面临着诸多挑战,包括材料、技术、资金、人才以及政策等多方面,未来如何能够更好的克服存在的挑战是值得思考和探究的问题。
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 张宇博士  

 

张宇博士,中源协和细胞基因工程股份有限公司副总经理,首席科学官,中源药业CEO。北京航空航天大学生物医学工程学士、空间生命科学硕士,德国海因里希海涅杜塞尔多夫大学(Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf)干细胞与再生医学专业博士,天津医科大学双聘教授,国家干细胞产品产业化基地研究员,高级工程师。曾任颐昂生物科技(北京)有限公司总裁兼首席执行官,中源协和总裁助理、Biotechnology TransferCenter of VCANBIO USA 研发副总等。在德国期间曾任德国波恩科技大学讲师、德国宇航局亥姆霍兹中心助理研究员和意大利帕勒莫大学访问学者等。主持或参加了国家科技部重点研发专项、欧盟 EU、德国教育科技部 BMBF、德国研究基金会 DFG 等资助的细胞技术相关研究项目,累计在干细胞与再生医学领域发表高水平 SCI 论文十余1篇,发明专利若干项。
 
目前担任德国干细胞协会会员,国家干细胞与再生医学产业技术创新战略联盟副秘书长,湖北省干细胞临床研究专家委员会委员,云南省干细胞临床研究专家委员会委员,天津市干细胞再生医学转化企业重点实验室主任,天津市血液细胞治疗技术企业重点实验室主任,中国细胞生物学学会会员,德国莱茵论坛理事,同写意新药英才俱乐部理事,同写意细胞基因治疗俱乐部发起人兼秘书长,《药学进展》杂志等编委,Current Stem Cell Research&Therapy 等杂志的审稿人。入选天津 131 人才计划,3551 光谷人才计划,首批 A 类天津绿卡获得者。

发布者:木木夕,转转请注明出处:https://www.cells88.com/zixun/hydt/14511.html

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