Nature发表：北大团队重大发现，癌症治疗新希望-干细胞&免疫细胞&外泌体&再生医学领域垂直媒体细胞世界

2022年11月9日，北京大学第一医院肿瘤转化研究中心张宁团队与北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）张泽民团队、北京大学人民医院肝胆外科朱继业团队紧密合作，在Nature发表了题为“Liver tumor immune microenvironment subtypes and neutrophil heterogeneity”的研究论文。

我国是肝癌大国，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）2020年最新全球癌症负担数据显示：我国肝癌新发病例41万例，肝癌死亡病例数39万例。近7成肝癌患者发现时都已经是中晚期，生存期很短，如果不治疗只进行护理，平均寿命只有三个月到半年时间。

我们的肝脏

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人类的肝脏有左右两个叶，主要由肝细胞组成。当然它还有其他类型的细胞，包括排列在血管上的细胞和排列在肝脏中称为胆管的小管子上的细胞。肝门静脉和肝动脉使得肝脏具有全身器官中独有的双重血液供应——大约20%的血供来自肝动脉，80%来自门静脉。门静脉收集自腹腔流来的血液，血中的有害物质及微生物抗原性物质，将在肝内被解毒和清除。

因此肝脏也被称为是人体的解毒器官，它可保护机体免受损害，使毒物成为比较无毒的或溶解度大的物质，随胆汁或尿液排出体外。除了解毒，已经确认肝脏具有超过500种重要功能，包括产生胆汁辅助消化食物、调节凝血、平衡体内葡萄糖水平等。

没有肝脏人体是活不下去的。但目前认为，人只需要30%至40%左右的肝脏就可以满足正常需求，不会出现明显的症状。甚至一些患者在切除一半的肝脏后依然可以支撑起整个身体。这本来是一件好事，但是由于肝脏的代偿能力太强大，早期肝病患者的肝功能还是正常的。而且肝脏位于腹腔，身体的内部，即使早期出现一点不舒服，往往也很难引起我们的警觉。

等到有的患者出现肝脏疼痛、腹胀，消化不良，消瘦，黄疸等情况来医院看病的时候，已经是肝硬化的失代偿期了，整个肝脏的功能严重受损。

北大团队最新发现

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该研究首次在单细胞精度定义了肝癌的五种免疫微环境亚型（TIMELASER），探究了其细胞组成、空间分布、基因组特征和趋化因子受体-配体网络，首次全面揭示肿瘤相关中性粒细胞(TAN)的异质性，发现并验证CCL4+、PD-L1+ TAN两个关键亚群的促肿瘤机制，最终通过构建小鼠肝癌模型，从In vitro，Ex vivo，In vivo三个层面，逐步深入地证明靶向肿瘤相关中性粒细胞有望形成新的肝癌免疫治疗方案，这些成果为肝癌的基础研究和临床诊疗提供了关键信息。

本研究的实验设计

肝癌“免疫微环境”的五种亚型

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每名患者的癌症细胞所处的免疫微环境都存在差异，要想实现精准的免疫调节治疗，就要弄清楚癌症的免疫微环境可以分成几种类型。因此，肿瘤的免疫微环境研究是个很重要的研究方向，不过在单细胞层面上，此前还没有人进行该精度的测序研究、染色研究等。

北大团队根据免疫细胞的状态，首次在单细胞层面的精度上，总结提出五种免疫微环境，分别是：免疫激活型、髓系富集免疫抑制型、基质富集免疫抑制型、免疫排斥型和免疫驻留型。其中，第二种和第三种微环境同为免疫抑制型，但发挥作用的免疫细胞分别为髓系细胞和基质细胞。该环境会抑制、阻止免疫细胞正常工作，使得免疫细胞无法吞噬杀死癌细胞，让癌细胞在我们体内“为所欲为”。

所以，针对免疫抑制型环境，我们需要进一步探究，是什么让我们的免疫细胞“罢工”了呢？团队针对第二种髓系富集免疫抑制型微环境进行深入探究，发现原来是具有一定免疫功能的中性粒细胞发生了“叛变”。

肿瘤免疫微环境的5种亚型（TIMELASER）示意图

百万细胞数据

揭示中性粒细胞的“叛变”

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本次实验分析了3万多个中性粒细胞，发现有些中性粒细胞在癌细胞周围不仅不好好进攻，反而“策反”免疫细胞加入“罢工”行列，眼睁睁地看着癌细胞生长。找到这个原因，就提供了一个新的改善免疫微环境的方向，也就是今后肝癌治疗的新方向。

那么，为什么此前都未发现中性粒细胞在免疫微环境中发生了“叛变”呢？

首先，这是因为中性粒细胞在微环境中的含量较少，如果不进行单细胞精度的观察，极容易忽略。

第二，还因为中性粒细胞是一类非常脆弱的细胞，通常认为其在体内进入外周血（即骨髓以外的血液）后存活不超过一周，体外存活不超过24小时。所以，提取和保存难度很大。

本次实验对中性粒细胞的成功分析，其一得益于“无抗体富集”策略，即全盘研究细胞的策略，这是一个“大胆的决定”。团队拿到了100多万个细胞，其中的数据处理比普通的几万个细胞的难度要上很大的层级，为了实现最优的分析结果，数据分析方案经过了多次优化和推倒重来。

中性粒细胞亚群的组织分布、发育轨迹和癌种富集

最终，团队得到了涵盖了13个大类的89个小亚群，文章中首次发现了之前未报道的11种中性粒细胞。这次分出的89个亚群，也为今后癌症的精准治疗提供了分子遗传学的基础，不仅是对肝癌，对所有的癌症来说，都很有意义。

为今后肝癌乃至癌症治疗

提供关键入口

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本次研究的一大创新处在于，课题组在数据分析与动物验证方面结合得非常好。张宁介绍文章受到了学术界很多关注：“我们把医疗出来的病例进行数据分析之后，还通过动物实验进行验证，数据分析的结果和动物实验的匹配达成了非常好的契合。”这更加强有力地说明了研究的准确性和科学性。

Anti-Ly6G抗体去除中性粒细胞可有效缓解小鼠肝癌生长

根据实验得出的确凿数据，团队提出，中性粒细胞可以是肝癌甚至是癌症治疗中的一个重要靶点。这就为了今后肝癌乃至癌症治疗提供了一个非常重要且关键的入口，在此基础上进行研究和突破，关于肝癌会有更好的治疗方法和诊断方法。

附：薛瑞栋（北京大学第一医院）、张启明（北京大学BIOPIC）、曹奇（北京大学第一医院）、孔瑞瑞（北京大学第一医院）和向骁（北京大学人民医院）是该论文的并列第一作者。张宁（北京大学第一医院肿瘤转化中心）、张泽民（北京大学BIOPIC）和朱继业（北京大学人民医院）为共同通讯作者。该研究得到国家自然基金、“十三五”国家科技重大专项、国家重点研发计划、基础科学中心等多项国家科学基金的支持和资助。

来源北京大学编辑孟紫薇流程编辑刘伟利图片来源：公开报道

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