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CAR-M疗法概述
CAR修饰的巨噬细胞(CAR-Macrophage,即CAR-M)被认为是一种有前途的细胞类型。与CAR-T和CAR-NK细胞相似,CAR-M细胞由识别特定肿瘤抗原的细胞外信号传导域、跨膜区域和细胞内激活信号区域组成。目前,对细胞外信号域的研究主要是常见的肿瘤靶点,如CD19和HER2。CAR-M以巨噬细胞为中心,需要从患者自身提取巨噬细胞,通过基因工程方法将CAR引入巨噬细胞,最终实现肿瘤杀伤。
比起T细胞和NK细胞等免疫细胞,巨噬细胞可能在免疫抑制性微环境中更容易浸润肿瘤,为肿瘤免疫治疗提供了新的机会,近年来越来越多的研究人员和投资者关注到该领域。
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继T细胞、NK细胞之后,巨噬细胞也在近两年来正式加入嵌合抗原受体(CAR)细胞的行列。
与CAR-T细胞不同,CAR-M细胞主要具有以下三个优点:
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由于肿瘤细胞周围基质形成的物理屏障,T细胞不能进入肿瘤环境,或者浸润后由于免疫抑制无法发挥效应;而巨噬细胞可以轻松侵入肿瘤环境中。肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage, TAM)在肿瘤侵袭、转移、免疫抑制和血管生成中起着重要作用。CAR-M能降低TAM的比例,影响TAM的细胞表型,对肿瘤的治疗有积极作用。
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CAR-M除了具有吞噬肿瘤细胞的作用外,还具有促进抗原提呈能力和增强T细胞杀伤的作用。
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与CAR-T相比,CAR-M的循环时间有限,非肿瘤靶向毒性较小。
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临床前和临床研究
继T细胞、NK细胞之后,巨噬细胞正式加入嵌合抗原受体(CARs)细胞的行列。目前关于CAR-M的研究并不多,均处于临床前实验阶段。
2018年,Ronald D Vale研究团队设计了嵌合抗原受体吞噬细胞 (CAR-phagocytes, CAR-P), 表达Megf10或FcRγ胞内结构域的CAR-P可促进对靶抗原的吞噬能力,将pI3K p85亚单位与CAR-P-FcRv连接起来,形成一个“串联”CAR (CAR-Ptandem),也发现CAR-Ptandem具有很好的全细胞吞噬功能。
2016年,宾夕法尼亚大学的CAR-T细胞治疗专家Saar Gill和Michael Klichinsky创立了Carisma Therapeutics公司,致力于开发CAR-M疗法用以治疗肿瘤。直至2020年,他们发表研究性论文报道采用靶向HER2的CAR对巨噬细胞进行改造,并使用小鼠模型验证了CAR-M细胞对肿瘤的良好杀伤效果,并发现HER2-CAR-M能够将M2巨噬细胞转化为M1巨噬细胞,诱导炎症性肿瘤微环境,增强T细胞的抗肿瘤细胞毒性。因此这,也体现了CAR-M能够在肿瘤内创造促炎环境的主要优势。
2020年11月,浙江大学张进/翁勤洁/黄河团队联合发表研究性论文,首次报道了基于iPSC 分化的表达嵌合抗原受体的巨噬细胞 (CAR-iMac) 在抗肿瘤免疫细胞治疗中的应用,发现CAR-iMac细胞在小鼠不同血液瘤和实体瘤模型中均展现出了良好的抗癌能力。
图3. 从 iPSCs 分化CAR-M
到2020年11月,两个基于CAR-M策略的临床试验已经获得FDA的批准。第一个是来自Carisma Therapeutics的候选药物CT-0508,主要治疗复发/难治性HER2过表达的肿瘤患者。2021年3月20日,Carisma团队宣布已完成CT-0508的1期临床研究首例患者给药,这是首个进入临床的CAR-M疗法,同时也意味着正式开启了CAR-M的新纪元。另一个是Maxyte的候选药物MCY-M11,它利用靶向mesothelin的CAR-M,治疗复发/难治性卵巢癌和腹膜间皮瘤患者,目前正在招募志愿者进行I期临床试验。
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CAR-M疗法未来展望
与CAR-T和CAR-NK相比,CAR-M作为一种新的细胞免疫疗法有其独特的优势,比如能够在肿瘤内创造促炎环境,扭转抑制性肿瘤微环境,在动物实验中也已显示出了有效的抗肿瘤能力,但CAR-M的有效性和安全性仍有待在临床治疗中验证。
人类在战胜癌症的道路上,任何一项新的发明创造,都必须经历从基础实验到临床应用这一艰苦漫长的过程。虽然前方需要克服的困难还很多,但如果能让恶性肿瘤患者真正获益,延长生命提高生存质量,都是值得为之努力奋斗的。希望CAR-T、CAR-NK、CAR-M等这些不断创新、不断成熟的治疗方法,可以造福更多的癌症患者!
参考资料:
[1]Chimeric antigen receptors that trigger phagocytosis. Elife. 2018;7:e36688
[2]Human chimeric antigen receptor macrophages for cancer immunotherapy. Nat Biotechnol. 2020;38(8):947-953
[3]Pluripotent stem cell-derived CAR-macrophage cells with antigen-dependent anti-cancer cell functions. J Hematol Oncol. 2020;13(1):153
[4] Evaluating the Polarization of Tumor-Associated Macrophages Into M1 and M2 Phenotypes in Human Cancer Tissue:Technicalities and Challenges in Routine Clinical Practice. Front Oncol.2019;9:1512.
[5]Human chimeric antigen receptormacrophages for cancer immunotherapy. Nat Biotechnol. 2020;38(8):947-53.
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