外泌体源头供货

万物皆可CAR系列丨CAR-M疗法

撰文:步步先生
来源:干细胞者说

●     ●     

2017年8月,FDA批准了诺华公司的 CAR-T疗法 上市,标志着细胞治疗时代的开启。截止目前(2022.3.14),全球陆续批准了七种CAR-T疗法,用于治疗白血病、各类复发难治性淋巴瘤以及复发难治性多发性骨髓瘤领域。以CAR-T为代表的的肿瘤免疫治疗的发展,为白血病等血液癌带来了治愈的希望。然而一直以来,在实体瘤治疗领域,这种极具前景的治疗策略,似乎发展的并不顺利。
2022年3月10日诺华与 Carisma Therapeutics达成初步战略合作协议,对HER2靶向的CAR-巨噬细胞CAR-M疗法的候选产品CT-0508进行临床制备根据协议条款,Carisma的制造工艺将转移到位于美国的诺华细胞治疗中心,临床制造计划将在2023年开始。

-01-

CAR-M疗法概述

CAR修饰的巨噬细胞CAR-Macrophage,即CAR-M被认为是一种有前途的细胞类型。与CAR-T和CAR-NK细胞相似,CAR-M细胞由识别特定肿瘤抗原的细胞外信号传导域跨膜区域细胞内激活信号区域组成。目前,对细胞外信号域的研究主要是常见的肿瘤靶点,如CD19和HER2。CAR-M以巨噬细胞为中心,需要从患者自身提取巨噬细胞,通过基因工程方法将CAR引入巨噬细胞,最终实现肿瘤杀伤。

万物皆可CAR系列丨CAR-M疗法图 1. CAR-M细胞靶向吞噬癌细胞和激活T细胞介导的适应性免疫应答过程

比起T细胞和NK细胞等免疫细胞,巨噬细胞可能在免疫抑制性微环境中更容易浸润肿瘤,为肿瘤免疫治疗提供了新的机会,近年来越来越多的研究人员和投资者关注到该领域。

-02-

CAR-M疗法的优势

继T细胞、NK细胞之后,巨噬细胞也在近两年来正式加入嵌合抗原受体(CAR)细胞的行列。

与CAR-T细胞不同,CAR-M细胞主要具有以下三个优点:

  • 由于肿瘤细胞周围基质形成的物理屏障,T细胞不能进入肿瘤环境,或者浸润后由于免疫抑制无法发挥效应;而巨噬细胞可以轻松侵入肿瘤环境中。肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage, TAM)在肿瘤侵袭、转移、免疫抑制和血管生成中起着重要作用。CAR-M能降低TAM的比例,影响TAM的细胞表型对肿瘤的治疗有积极作用。

  • CAR-M除了具有吞噬肿瘤细胞的作用外,还具有促进抗原提呈能力和增强T细胞杀伤的作用

  • 与CAR-T相比,CAR-M的循环时间有限,非肿瘤靶向毒性较小。

-03-

临床前和临床研究

继T细胞、NK细胞之后,巨噬细胞正式加入嵌合抗原受体(CARs)细胞的行列。目前关于CAR-M的研究并不多,均处于临床前实验阶段。

2018年,Ronald D Vale研究团队设计了嵌合抗原受体吞噬细胞 (CAR-phagocytes, CAR-P), 表达Megf10或FcRγ胞内结构域的CAR-P可促进对靶抗原的吞噬能力,将pI3K p85亚单位与CAR-P-FcRv连接起来,形成一个“串联”CAR (CAR-Ptandem),也发现CAR-Ptandem具有很好的全细胞吞噬功能

2016年,宾夕法尼亚大学的CAR-T细胞治疗专家Saar Gill和Michael Klichinsky创立了Carisma Therapeutics公司,致力于开发CAR-M疗法用以治疗肿瘤。直至2020年,他们发表研究性论文报道采用靶向HER2的CAR对巨噬细胞进行改造,并使用小鼠模型验证了CAR-M细胞对肿瘤的良好杀伤效果,并发现HER2-CAR-M能够将M2巨噬细胞转化为M1巨噬细胞,诱导炎症性肿瘤微环境,增强T细胞的抗肿瘤细胞毒性。因此这,也体现了CAR-M能够在肿瘤内创造促炎环境的主要优势。

万物皆可CAR系列丨CAR-M疗法
图2. 肿瘤微环境促进肿瘤相关巨噬细胞表现型分化

2020年11月,浙江大学张进/翁勤洁/黄河团队联合发表研究性论文,首次报道了基于iPSC 分化的表达嵌合抗原受体的巨噬细胞 (CAR-iMac) 在抗肿瘤免疫细胞治疗中的应用,发现CAR-iMac细胞在小鼠不同血液瘤和实体瘤模型中均展现出了良好的抗癌能力

万物皆可CAR系列丨CAR-M疗法

图3. 从 iPSCs 分化CAR-M

到2020年11月,两个基于CAR-M策略的临床试验已经获得FDA的批准。第一个是来自Carisma Therapeutics的候选药物CT-0508主要治疗复发/难治性HER2过表达的肿瘤患者。2021年3月20日,Carisma团队宣布已完成CT-0508的1期临床研究首例患者给药,这是首个进入临床的CAR-M疗法,同时也意味着正式开启了CAR-M的新纪元。另一个是Maxyte的候选药物MCY-M11,它利用靶向mesothelin的CAR-M,治疗复发/难治性卵巢癌和腹膜间皮瘤患者,目前正在招募志愿者进行I期临床试验。

-04-

CAR-M疗法未来展望

与CAR-T和CAR-NK相比,CAR-M作为一种新的细胞免疫疗法有其独特的优势,比如能够在肿瘤内创造促炎环境,扭转抑制性肿瘤微环境,在动物实验中也已显示出了有效的抗肿瘤能力,但CAR-M的有效性和安全性仍有待在临床治疗中验证。

人类在战胜癌症的道路上,任何一项新的发明创造,都必须经历从基础实验到临床应用这一艰苦漫长的过程。虽然前方需要克服的困难还很多,但如果能让恶性肿瘤患者真正获益,延长生命提高生存质量,都是值得为之努力奋斗的。希望CAR-T、CAR-NK、CAR-M等这些不断创新、不断成熟的治疗方法,可以造福更多的癌症患者!

参考资料

[1]Chimeric antigen receptors that trigger phagocytosis. Elife. 2018;7:e36688

[2]Human chimeric antigen receptor macrophages for cancer immunotherapy. Nat Biotechnol. 2020;38(8):947-953

[3]Pluripotent stem cell-derived CAR-macrophage cells with antigen-dependent anti-cancer cell functions. J Hematol Oncol. 2020;13(1):153

[4] Evaluating the Polarization of Tumor-Associated Macrophages Into M1 and M2 Phenotypes in Human Cancer Tissue:Technicalities and Challenges in Routine Clinical Practice. Front Oncol.2019;9:1512.

[5]Human chimeric antigen receptormacrophages for cancer immunotherapy. Nat Biotechnol. 2020;38(8):947-53.

发布者:木木夕,转转请注明出处:https://www.cells88.com/cells/gxb/12611.html

免责声明:此文内容为本网站刊发或转载企业宣传资讯,仅代表作者个人观点,与本网无关。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。

(0)
打赏 微信扫一扫 微信扫一扫 支付宝扫一扫 支付宝扫一扫
上一篇 2022-04-28 14:12
下一篇 2022-05-07 14:54

相关推荐

发表评论

登录后才能评论
微信公众号

400-915-1630