皮肤科 | 间充质干细胞治疗皮肤病潜力巨大

基于间充质干细胞 (MSC) 的治疗涉及自体和同种异体 MSC，在治疗多种疾病方面显示出巨大的前景。间充质干细胞促进伤口愈合，并可分化成多种细胞谱系，包括角质形成细胞。因此，间充质干细胞可用于治疗先天性或后天性皮肤缺损。由于它们的免疫调节特性，MSCs 可用于治疗炎症性和自身免疫性皮肤病。特别是，MSCs 作为免疫抑制剂或培养移植物可能对治疗大面积白癜风病变有效。间充质干细胞也可以成为治疗瘢痕性脱发和雄激素性脱发中毛发再生的新型细胞来源。间充质干细胞也可能是治疗与自身免疫相关的斑秃的有效方法。在动物模型和人类受试者中，通过局部施用 MSCs 和骨髓移植的干细胞疗法被证明可以缓解隐性营养不良性大疱性表皮松解症。除了细胞移植外，还尝试动员内源性 MSCs 用于皮肤再生。MSCs 治疗皮肤病潜力巨大。

本文作者Toshio Hasegawa，日本东京顺天堂大学皮肤科和过敏科，原文标题Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Skin Diseases，此前发表在AIMS Cell and Tissue Engineering。

再生医学是一种治疗各种疾病的新方法。干细胞是一种独特的未分化细胞群，可以自我更新并分化成各种细胞谱系。这些细胞有望在治疗皮肤病以及其他器官疾病中发挥核心作用。干细胞分为胚胎干细胞（ESC）、诱导多能干细胞和成体干细胞。成体干细胞的使用避免了与使用 ESC 相关的伦理问题，并且它们的生成不需要使用病毒载体或其他离体操作将外源转录因子引入细胞。因此，成体干细胞被认为在再生医学中非常有用。

成体干细胞包括造血干细胞、间充质干细胞（MSCs）和内皮干细胞等。MSCs可以从不同的组织中分离出来，例如骨髓（BM-MSCs）、脐带（UC-MSCs）、胎盘（P-MSCs）、脐带血（UCB-MSCs）、羊水（AF-MSCs）、胎儿组织、皮肤（真皮间充质干细胞）和脂肪组织 (ADSC) 。

间充质干细胞是多能基质细胞，可以分化成各种细胞类型，如脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞、成纤维细胞和成肌细胞。MSCs 最初是从骨髓中发现的，它显示出分化成骨细胞的潜力；从那时起，这些 BM-MSCs 一直是 MSCs 用于临床的主要来源。然而，UC-MSCs、UCB-MSCs、P-MSCs 和 AF-MSCs 可以使用侵入性较小的技术以相对较大的数量收集。尽管真皮间充质干细胞很容易获得，但真皮干细胞仅占人类真皮包皮成纤维细胞的 0.3% 。ADSCs 可以很容易地大量收获，并且产生的菌落形成单位是 BM-MSCs 的 500 倍。因此，ADSCs 将成为一种实用且有前途的再生医学工具。

用于治疗皮肤病的间充质干细胞

大量研究已经表明 MSCs 在临床前和临床试验中的有益用途，这突出了 MSCs 在治疗多种疾病方面的潜力，包括血液病、多发性硬化症、糖尿病、骨关节炎、慢性脊髓损伤和猫慢性肾脏疾病。

在皮肤科领域，间充质干细胞可用于深度伤口或烧伤后的伤口修复。此外，由于其免疫调节特性，MSCs 已被用于成功治疗类固醇耐药的急性移植物抗宿主病。间充质干细胞也可用于炎症性皮肤病，包括特应性皮炎和牛皮癣，以及自身免疫性皮肤病，如红斑狼疮。

人体皮肤有两个主要层：表皮和真皮。表皮是外胚层衍生的角质化分层层，具有独特的细胞角蛋白表达模式，而真皮是中胚层衍生的层，由结缔组织、神经、血管和附件组成。

表皮作为抵抗感染的屏障并调节从身体释放的水量。在健康状态下，表皮是一种快速再生的组织，由位于毛囊间表皮基底层（毛囊间表皮干细胞）、毛囊隆起区（毛发毛囊干细胞）和皮脂腺（皮脂腺干细胞）。表皮干细胞分化为角质形成细胞，这些细胞定向到表皮的上层并参与伤口上皮再形成。具有毛囊重塑和表皮再生功能的毛囊干细胞显示出治疗脱发患者的潜力和诱导白癜风患者的色素沉着。皮脂腺干细胞能够分化成皮脂细胞和滤泡间表皮。

此外，黑素细胞直接参与色素沉着，紫外线 (UV) B 暴露诱导黑素细胞干细胞分化为黑素细胞。黑素细胞从神经嵴迁移到毛囊，在那里它们经历增殖、分化和成熟为黑素细胞。

然而，间充质隔室包含比表皮更多数量的成体干细胞。MSCs 可以分化成多种细胞谱系，包括角质形成细胞。因此，MSCs 可用于治疗先天性或后天性皮肤缺陷，包括烧伤、慢性溃疡或深部伤口，这不仅是因为它们具有伤口愈合特性，而且还具有分化为角质形成细胞的潜力。

皮肤老化是由干细胞减少或功能紊乱引起的。因此，间充质干细胞可能通过促进皮肤再生、维持皮肤稳态以及影响各种体液因子的活性来诱导抗衰老作用。MSCs 的抗衰老活性应在其临床应用于痤疮疤痕、皱纹和光老化等抗衰老治疗之前确定。

白癜风

寻常型白癜风的特征是身体各个部位出现白色斑块。虽然白癜风不是一种传染性或威胁生命的疾病，但它会显着降低病变广泛的患者的生活质量。白癜风临床上分为两种类型：全身型和节段型。

尽管白癜风的发病机制尚不清楚，但针对黑素细胞和黑色素的自身免疫以及周围神经功能受损被认为在白癜风的发展中起作用。因此，基于对自身免疫的免疫抑制作用，紫外线疗法和局部类固醇疗法是这两种白癜风的一线治疗方法。顽固性和稳定的白癜风病变可以通过自体表皮移植治疗，包括吸水泡移植和微型移植。

据报道，在 MSCs 中，Muse 细胞具有分化为黑色素细胞的能力。对于大面积白癜风病变的治疗，自体 MSCs 可能用作免疫抑制剂或用于培养的自体移植物。

脱发

由于损伤或自身免疫性皮肤病，如头皮盘状红斑狼疮，会导致瘢痕性脱发。患有瘢痕性脱发的患者表现出毛囊的破坏，表明需要切除和整形或毛发移植。目前使用药物和毛发移植治疗雄激素性脱发（男性型脱发）。但药物治疗的效果是暂时的，供体部位可移植的毛发总数有限。为了克服这些问题，使用自体干细胞体外培养和植入毛囊可能有助于治疗疤痕和雄激素性脱发。研究表明，使用 BM-MSCs 和 UC-MSCs 形成的真皮乳头样组织诱导了小鼠新毛囊的生长。因此，自体间充质干细胞有望成为治疗瘢痕性脱发和雄激素性脱发的一种新的毛发再生细胞来源。

相反，斑秃的特征是全身呈圆形或椭圆形的无疤痕脱发斑块。在严重的情况下，脱发可能会发展为完全头皮脱发。虽然斑秃的发病机制尚不清楚，但认为自身免疫参与其发展 。因此，斑秃是用局部类固醇、类固醇注射、紫外线疗法和免疫抑制剂治疗的。由于部分病例难治，自体间充质干细胞的免疫调节和抗炎作用可作为治疗斑秃的选择之一。在动物模型中，斑秃诱导的小鼠成功地用 MSCs 治疗。

间充质干细胞的应用方式

MSC 给药应检查全身给药途径，例如静脉注射或器官特异性局部给药方法。当MSCs用于实现抗炎和免疫抑制作用时，全身给药优于局部给药。虽然静脉内给药是一种简单的给药途径，但这种方法可能会导致肺栓塞，这在人类中没有记录。由于真皮替代物是 MSCs 的合适环境，局部注射和使用合适的支架（包括商业真皮替代物、脱细胞外基质）与 MSCs 结合也可用于皮肤病，特别是用于器官置换的目的。还需要确定 MSC 给药的最佳给药剂量，以及额外的临床前和临床研究。因为细胞可以直接施用于皮肤，所以皮肤也适用于再生医学的实际应用。