干细胞外泌体源头供货

间充质干细胞促进组织再生

间充质干细胞是具有自我更新和多向分化潜能的成体干细胞, 存在于脂肪、骨髓和脐带等多种组织中, 能通过直接分化或旁分泌的方式发挥修复组织缺损、促进血管生成、免疫调节、抗纤维化等多种作用。间充质干细胞在抗衰老、毛发/组织再生、创面愈合、抗纤维化等多个方面已有较为深入的研究, 效果与安全性良好。

干细胞是一类具有自我更新和多向分化潜能的细胞。存在于成体组织中的干细胞统称为成体干细胞,在维持稳态、组织修复和再生等过程中发挥关键作用。其中, 间充质干细胞(MSC)是一类能贴壁生长, 具有特定表面标志物, 并能够向骨、软骨和脂肪细胞分化的成体干细胞,最常见的来源是骨髓、脂肪、脐带等。间充质干细胞来源广泛, 获取容易, 因此得到了广泛研究与应用。

 

间充质干细胞促进组织再生

 

1.间充质干细胞促进皮肤组织的修复和再生

皮肤是人体最大的器官,其重要性不言而喻。随着年龄的增长,很多人的皮肤和肌肉不同程度地出现松弛、失去弹性,进而出现皱纹、色斑。同时作为免疫器官之一,皮肤的免疫屏障功能退化还会使人们更容易患上湿疹、皮炎、黑色素瘤、皮肤癌等疾病。

人类皮肤的衰老是经历一个复杂的过程,主要是由内在机制和外在影响的相互作用导致引起的。然而皮肤的老龄化是一个不可避免的,因此如何延迟衰老及减缓或改善面部皮肤老化过程是美容和时尚界及整形医师界相当感兴趣的领域。

2022年科技部发布了“干细胞研究与器官修复”重点专项申报指南,涉及热点包括类器官、器官芯片、外囊泡(外泌体)、干细胞与器官抗衰老、器官原位再生、干细胞与生物材料等。其中,发展2~3种间充质干细胞的损伤修复、衰老干预及疾病治疗策略。

近期,澳门大学健康科学学院近期创造发明一项新的干细胞技术,并国际知名刊物《Theranostics》(影响因素8.063)上发表。论文题目为“来自人胚干细胞的间充质干细胞球无创使用后透过CXCL12-CXCR4信号轴促进伤口愈合”,该研究选用干细胞球外用加快皮肤创伤愈合,有望打开皮肤伤口愈合治疗的的新方法。

该研究发现:将“人间充质干细胞球”直接擦抹于皮肤伤口,即使在低氧和炎性的创伤环境中,这些干细胞球比单个干细胞更易于生存,且能快速迁移到创口内部帮助表重建和血管再生。

在国际期刊《Stem Cell Research&Therapy》也刊登了一篇全新科研成果,生物学家发现胎儿脐带间充质干细胞分泌的外泌体有伤口愈合的作用。

间充质干细胞促进组织再生

脐带间充质干细胞的生物学作用主要是通过细胞间的相互影响、分泌细胞因子和上调细胞表面的抑制分子实现,其分泌的外泌体是细胞间调整的主要物质之一。在研究中,生物学家检验到脐带华通氏胶中富含大量α-2-巨球蛋白(a2M)的外泌体,而a2M被认为是可能促进伤口愈合的主要成分。

2.间充质干细胞应用于耳廓再造

间充质干细胞已广泛应用于多种组织再生中。利用间充质干细胞能够向软骨、成骨分化的特性, 将间充质干细胞接种在3D打印的耳廓支架上, 能保持细胞粘附与增殖功能, 有望应用于耳廓再造。

2021年德国一科研团队在,国际科技期刊Int J Mol Sci. 发表了题为Evaluation of the Usability of a Low-Cost 3D Printer in a Tissue Engineering Approach for External Ear Reconstruction(3D 打印机在外耳重建组织工程方法中的可用性评估)的研究报告。

 

间充质干细胞促进组织再生

该研究指出,使用异体材料代替自体软骨移植物为颅面重建手术提供了新的视角。特别是对于再生方法,定制的植入物使外科医生能够恢复耳朵的软骨框架,而不会造成供区发病率。

然而,市售植入物的高开发和生产成本阻碍了临床转化。出于这个原因,研究了低成本 3D 打印机 (Ultimaker 2+) 作为廉价外科植入物的内部生产工具的可用性。修改了 3D 打印机的开放软件架构,以便能够打印生物相容性和生物可降解聚己内酯 (PCL)。首先,将 PCL 植入物的打印精度和局限性与参考材料丙烯腈丁二烯苯乙烯 (ABS) 和聚乳酸 (PLA) 进行了比较。然后在自制的 PCL 支架上接种脂肪组织衍生干细胞 (ASC),并使用细胞活力染色 (FDA/PI) 和 dsDNA 定量分析 (PicoGreen) 将生物相容性与市售 PCL 支架进行比较.其次,使用计算机辅助设计 (CAD) 和计算机辅助制造 (CAM) 方法从镜像 CT 成像数据制造多孔和实心的患者定制耳结构,以评估打印准确性和可重复性。结果表明,多孔 PCL 支架的打印是可能的,其精度相当于边缘长度为 10 mm 和孔径为 0.67 mm 的参考材料。

间充质干细胞促进组织再生

图:患者定制的实心和多孔耳廓结构的设计和制造流程总结。在输入阶段,提取和编辑女性患者未受影响的耳朵(显示为绿色)(后处理)。最终模型在头骨模型上使用 AutoCAD 进行镜像,在使用 Ultimaker 2+ 处理最终输出之前,使用布尔运算将孔设计到耳廓结构中。对所有三种长丝材料重复该过程。

间充质干细胞促进组织再生

图:自制多孔(顶行)和实心耳廓(底行)结构的示例图片。

间充质干细胞的细胞活力、粘附和增殖在自制和市售的 PCL 支架上是等效的。患者定制的耳部构造可以很好地以固体形式生产,并且由所有三种热塑性材料制成的多孔形式的准确性有限。改进后的低成本 3D 打印机的打印尺寸和质量足以满足选定的组织工程应用,以及制造用于手术模拟的个性化耳模型,每个细胞培养支架的制造成本为 0.04 欧元,每个固体(多孔)为 0.90 (0.56) 欧元) 由 PCL 制成的耳构造。因此,应进一步研究基于 PCL 的组织工程支架和外科植入物的内部生产,以促进在日常临床常规中使用新材料和 3D 打印。

3.间充质干细胞在人类头骨骨再生中的应用

2022年,佛罗里达州梅奥诊所整形外科的研究人员, 使用与骨组织相似的材料作为支架接种间充质干细胞, 可以构造出性能良好的组织工程骨,该研究发表在J Craniofac Surg.上,标题为application of human adipose-derived stem cells for bone regeneration of the skull in humans(人类脂肪干细胞在人类头骨骨再生中的应用)。

间充质干细胞促进组织再生

该研究指出,颅骨成形术是最古老的外科手术之一。然而,直到上个世纪才取得真正的进展。需要替代方法来实现缺陷的最佳闭合,同时减少不良影响。我们旨在评估单独使用人类脂肪干细胞 (hADSC) 或接种在支架中作为颅骨缺损的主要治疗方法,并评估人类患者的预后。

研究结论显示,使用自体脂肪来源的间充质干细胞在短期和中期实现了骨再生,没有重大不良反应。一项长期随访研究(6 年)显示,接种脂肪来源的间充质干细胞的 β-磷酸三钙支架发生晚期感染和重吸收。

4.间充质干细胞形成可用于移植的骨组织

以3D打印的多孔生物陶瓷作为支架表面接种间充质干细胞, 可诱导间充质干细胞成骨分化, 最终形成可用于移植的骨组织。2021年意大利特伦托大学生物医学技术中心的研究团队发表了题为3D Printed SiOC(N) Ceramic Scaffolds for Bone Tissue Regeneration: Improved Osteogenic Differentiation of Human Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells(用于骨组织再生的 3D 打印 SiOC(N) 陶瓷支架:改善人骨髓来源间充质干细胞的成骨分化)的研究报告。

间充质干细胞促进组织再生

该报告指出,近年来,由于创伤、癌症、关节炎和感染对骨替代物的需求不断增加,骨组织工程得到了显着发展。用于骨再生的支架需要具有机械稳定性,并具有具有互连孔隙的 3D 结构。

随着增材制造技术的进步,这些要求可以通过使用低成本多步骤工艺的具有受控几何形状和孔隙率的 3D 打印支架来满足。然而,支架还必须具有生物活性,以促进细胞再生成骨组织的环境。

间充质干细胞促进组织再生

图:大(a)和小(c)孔径SiOC(N)支架;光学显微镜下的支架结构(b,d)。(b,d) 中的比例尺为 500 μm。

为了确定定制的 SiOC(N) 多孔结构的低成本 3D 打印方法是否可以再生骨骼,研究人员使用人类间充质干细胞 (hMSC) 测试了这些结构的骨整合潜力。这包括检查成骨分化环境(细胞增殖和代谢)下的一般生物相容性。

此外,通过共聚焦显微镜观察细胞形态,并通过实时PCR确定骨形成不同阶段典型成骨标志物的基因表达。研究结果表明,支架的孔径大小对分化有显着影响。一定范围的孔径可以刺激成骨分化,从而促进骨再生和再生。

5.间充质干细胞促进血管和淋巴管的生成

间充质干细胞除能够通过旁分泌多种生长因子促进血管和淋巴管的生成外, 还能直接分化为淋巴管内皮细胞标志物LYVE-1阳性的细胞, 移植后可缓解淋巴水肿程度。

2020年来自上海市第九人民医院整形外科、上海交通大学医学院、上海市组织工程重点实验室;中南大学湘雅医学院外科学系等机构的科研人员发表了论文The Roles of Podoplanin-Positive/Podoplanin-Negative Cells from Adipose-Derived Stem Cells in Lymphatic Regeneration(来自脂肪间充质干细胞的 Podoplanin 阳性/Podoplanin 阴性细胞在淋巴再生中的作用)。

间充质干细胞促进组织再生

该研究指出,继发性淋巴水肿是一种难治性疾病,间充质干细胞已显示出一些治疗潜力。然而,这种作用的机制仍然知之甚少。

作者鉴定了表达 podoplanin 的脂肪来源的间充质干细胞,这使他们能够将脂肪来源的干细胞分成他们在体外表征的 podoplanin 阳性和 podoplanin 阴性组。然后,作者使用小鼠后肢淋巴水肿模型来追踪 podoplanin 阳性、podoplanin 阴性和未分类的脂肪来源干细胞在体内的命运。

研究结果发现,当在培养中诱导时,podoplanin 阳性细胞被注意到上调淋巴内皮细胞标志物(包括 LYVE-1)的表达,并呈现鹅卵石形态。此外,在 podoplanin 阳性上清液中检测到淋巴管生成细胞因子的显着增加。上述发现在 podoplanin 阴性和未分类组中基本不存在。在小鼠模型中,植入细胞通过促进淋巴管生成缓解肢体淋巴水肿,其中podoplanin阳性组效果最显着。免疫共定位进一步显示,掺入淋巴管的podoplanin阳性细胞对LYVE-1呈阳性。

总之,由于间充质干细胞其易于分离和便于体外扩增的特点,间充质干细胞也成为再生医学中最常用的细胞。此外,因为具有免疫调节特性,间充质干细胞治疗还为自身免疫病、炎症和血液病以及移植手术提供了一个很有前景的治疗手段,在临床前和临床试验中,科学家一直努力探索MSCs的治疗潜力,以期证明其治疗的安全性和有效性。研究结果表明,间充质干细胞可以成功促进各种组织再生,包括骨、肌肉、神经、心肌、肝脏、角膜、气管和皮肤等,具有广阔的应用前景。

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