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干细胞技术成为帕金森病的新兴疗法

估计有 1000 万人患有世界上最常见的神经退行性疾病帕金森病 (PD)。这种疾病是由产生化学多巴胺的脑细胞丢失引起的,多巴胺是一种有助于运动的神经递质。在 50% 到 80% 的这些多巴胺产生细胞死亡后,一个人的帕金森病症状就会变得明显。

干细胞技术成为帕金森病的新兴疗法

PD 是一种进行性疾病,典型的发病年龄在60 岁左右,男性患 PD 的风险比女性高 50%。

该疾病包括 4 个主要症状:震颤、运动缓慢、姿势平衡受损和肌肉僵硬。随着 PD 的进展,可能会出现抑郁和痴呆等认知和精神症状。

不存在针对 PD 的特定诊断测试。诊断是神经系统和身体检查的结果,以及对症状的评估。有多种针对 PD 症状的药物和手术选择。

尽管 PD 在 200 多年前首次被发现,但仍然没有治愈方法。研究性基因和细胞疗法 (GCT) 可以为当今的治疗提供有希望的替代方案,甚至可能治愈 PD。

目前的治疗

PD 的护理康复标准几十年来一直保持不变,治疗仅针对疾病的症状,而不是根本原因。这些药物最初在控制症状方面非常有效,但它们的有效性通常会随着时间的推移而消失。
PD 的主要治疗药物左旋多巴仍然是最有效的对症治疗,并且有不同的强度和剂型可供选择。
大脑将左旋多巴转化为多巴胺,有助于恢复功能。然而,随着执行这种转换的脑细胞开始死亡,药物的有效性就会减弱。
左旋多巴通常与药物卡比多巴结合使用,这有助于延迟左旋多巴在进入大脑之前的转化。
它还可以与用于治疗 PD 的其他类别药物一起使用,包括腺苷 A2A 激动剂、胆碱酯酶抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂、多巴胺激动剂、单胺氧化酶-B 抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。治疗是根据症状和副作用情况定制和调整的。

最后,一些对药物反应不再良好的晚期疾病患者可以选择手术。放置向大脑特定区域发送电脉冲的深部脑刺激器 (DBS) 可以帮助减轻此类患者的症状。DBS 已成为一种越来越普遍的治疗方法,用于帮助患有晚期运动症状的患者。然而,该过程存在一些风险:包括手术相关、感染和硬件故障。

PD 的新兴策略:GCT

目前的 PD 治疗可以减轻症状,但最终不会改变潜在的疾病。然而,正在深入探索的用于治疗 PD 的新药理学技术可能没有这种限制。细胞和基因治疗(GCT, Gene & Cell Therapy)GCT 试图阻止甚至逆转疾病的进展,这是一种有望解决多种人类疾病的强大技术。它是指将外源遗传物质导入(替换、失活、插入等)靶细胞,以修饰或操纵基因的表达来改变细胞的生物学特性以达到治疗效果的一种新兴治疗方式。
不同于小分子、抗体类药物,细胞与基因治疗由于可以直接作用于遗传物质,对于很多无法找到成药靶点的疾病具有较大的应用潜力,临床应用前景广阔,已步入快速发展通道。自20世纪90年代以来,细胞与基因治疗领域的相关研究呈现持续上升的趋势,其中美国、中国和欧盟的临床试验数量占据了半壁江山。
虽然 GCT 旨在通过解决根本原因来治愈或治疗疾病,但它们使用不同的方法。在细胞疗法中,来自供体或患者的细胞被移除、修饰并重新引入含有功能性 DNA 以治疗疾病。基因疗法使用载体(通常是病毒)传递特定的 DNA 来替换或修复作为疾病根源的缺陷基因。

基因疗法

许多用于治疗 PD 的基因疗法的临床试验正在进行中。这些试验中的大多数旨在将基因直接插入患者大脑的神经元,以改变它们的行为和功能。
基因治疗是 PD 的一个有吸引力的选择,因为它可能作为一次性输注进行,这将减少或可能消除输注治疗或 DBS 的经常性成本。目前在基因治疗临床试验中的产品使用几种不同的方法:

1. 恢复大脑中的神经细胞活动

大脑中产生的多巴胺减少或耗尽会导致基底神经节细胞过度活跃。这种多动症会导致与 PD 相关的运动相关症,一种基因疗法通过将谷氨酸脱羧酶 (GAD) 基因递送至底丘脑核来减轻这一过程。

该基因编码的蛋白质可将谷氨酸(一种兴奋性递质)转化为γ-氨基丁酸 (GABA)(大脑中的主要抑制性递质)。GABA 的增加可能有助于使 PD 大脑的运动回路正常化,减少多巴胺耗竭引起的多动症。

这种策略的一个例子是 AAV-GAD,这是一种由 MeiraGTx Holdings plc 开发的处于二期临床试验中的研究基因治疗产品(表)。

目前正在研究使用腺相关病毒 (AAV) 载体将其作为一次性治疗注入大脑。该疗法的目标是通过调节丘脑底核活动来改善 PD 的运动特征,而不影响可能导致现有疗法并发症的大脑其他区域。

帕金森病治疗管道中基因和细胞疗法
姓名 开发商 治疗类型 地位
AAV-GAD MeiraGTx 控股公司 基因治疗 2期临床试验
GDNF基因治疗 Asklepios BioPharmaceutical (AskBio),拜耳公司的子公司 基因治疗 1b期临床试验
PR001 礼来、龙沙集团和 Regenxbio Inc 基因治疗 1/2期临床试验
BRT-DA01 拜耳子公司 BlueRock Therapeutics LP 细胞疗法 1期临床试验
AAV-GAD,编码谷氨酸脱羧酶的腺相关病毒。

2. 在大脑中合成多巴胺

当产生多巴胺的脑细胞开始死亡时,就会出现 PD 的症状和疾病进展。另一组基因疗法的目标是恢复大脑的多巴胺供应。

这些疗法通过刺激通常不受 PD 影响的细胞产生多巴胺或通过增加细胞产生将左旋多巴转化为多巴胺的酶来增加神经递质的天然产生。

解决多巴胺产生的一种策略是通过增加芳香族 L-氨基酸脱羧酶 (AADC) 的水平来恢复对外源性左旋多巴治疗的敏感性,AADC 是一种参与左旋多巴向多巴胺转化的最后阶段的酶。

PD 大脑中低水平的 AADC 可能与长期左旋多巴治疗的疗效丧失有关。恢复 AADC 活性允许合成多巴胺以响应外源性左旋多巴,从而导致更有效的治疗。

另一种方法是“三酶”策略。合成多巴胺需要三种酶:酪氨酸羟化酶、三磷酸鸟苷环化水解酶 1 和 AADC。这种方法不依赖于外源性左旋多巴的供应。包括所有 3 种酶的目标是实现比 AADC 策略更大程度的口服药物减少。它还具有更好地平衡电机波动的潜力。

3. 改变疾病的生长因子

生长因子可以帮助防止神经元损伤,同时也有助于细胞的恢复和存活。使用生长因子治疗 PD 的目的是减缓产生多巴胺的细胞的损失,并增加幸存的产生多巴胺的神经元的功能。生长因子治疗可能在诊断后的头几年对患者最有益,因为它们可能有助于防止产生多巴胺的脑细胞退化。

拜耳公司的子公司 Asklepios BioPharmaceutical (AskBio) 正在使用 AAV 血清型 2 (AAV2) 载体将人神经胶质细胞系衍生的神经营养因子 ( GDNF ) 基因直接转移到壳核(基底核的一部分)中的神经元神经节)通过一次性输液。

GDNF基因治疗的一个优点是它允许连续产生 GDNF。相比之下,对于合成 GDNF 的间歇性蛋白质输注,生长因子的水平可能在两次输注之间低于治疗水平。GDNF基因疗法目前正在 1b 期临床试验中招募和治疗患者。

4. 针对酸性 β-葡萄糖苷酶 1 基因突变

据估计,5% 至 25% 的 PD 患者携带 β-葡萄糖苷酶 1 ( GBA1 ) 突变,高达 30% 的携带者将在 80 岁时患上 PD,这使得该基因突变成为最严重的遗传风险因素之一PD的发展。

GBA1是编码溶酶体酶葡糖脑苷脂酶 (GCase) 的基因。GCase 缺乏会导致糖脂堆积,导致溶酶体功能障碍和 α-突触核蛋白堆积,进而导致炎症和神经变性。

PR001是礼来公司与Lonza Group和Regenxbio Inc合作研发的基因治疗产品,目前正处于治疗GBA1突变PD患者的1/2期试验。PR001利用病毒载体 AAV9 传递GBA1基因的功能拷贝,通过一次性注射到小脑延髓池中。该疗法的目标是通过增加 GCase 来减缓或阻止疾病的进展。

细胞治疗方法

几家公司的细胞治疗产品正处于治疗 PD 的临床试验阶段。这些治疗旨在补充丢失的多巴胺神经元并恢复正常运动。一个例子是 Bayer AG 的产品 BRT-DA01,它利用诱导多能干细胞 (iPSC)。
iPSC 由成体细胞制成,这些成体细胞被重新编程为胚胎样状态,从而能够开发治疗目的所需的任何类型人类细胞的无限来源。BRT-DA01将 iPSCs 分化为真正的多巴胺能神经元,以替换和修复被疾病破坏的细胞,有可能使失去的运动功能再生并改善生活质量。
尽管正在研究的一些基因和细胞策略可能无法治愈 PD,但它们具有巨大的潜力,代表着替代传统疗法的希望。

专业药剂师的作用

专业药剂师是复杂疾病患者的关键护理团队成员。他们在治疗之前和整个治疗过程中为患者和护理人员提供针对药物和疾病的教育。专业药剂师还在副作用监测和管理方面发挥作用,同时帮助患者坚持治疗。
随着 GCT 的兴起,患者有可能从终身治疗过渡到只需服用一剂药物即可治愈。专业药剂师将继续在仔细监测这些患者和收集长期结果措施以及管理和处理 GCT 产品方面发挥关键作用。

References

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转自:干细胞与外泌体

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