1426项注册临床:55年间充质干细胞发现开启了一个细胞治疗时代

间充质干细胞、免疫细胞、外泌体源头实验室

截止2022年底,已有1426 项跨越不同试验阶段的注册临床试验将间充质干细胞( MSC) 用于治疗目的,这是 2013 年报告数量的四倍。在大量临床前研究和临床试验进展的支持下,MSC已被用于临床试验。已证明可有效治疗多种疾病,包括神经系统和脑部疾病、肺部疾病、171种心血管疾病、172种伤口愈合等。

本文作者美国斯坦福大学Michael Heke博士等,原标题Stem cell-based therapy for human diseases(基于干细胞的人类疾病疗法),原文发表在国际学术期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上。

大约 55 年前,成纤维细胞样塑料粘附细胞,后来被科学家 Arnold L. Caplan 命名为间充质干细胞 (MSCs),这是首次在小鼠骨髓 (BM) 中被发现,后来被证明能够形成菌落样结构,增殖并分化成骨/网状组织、软骨和脂肪。

随后制定了直接在体外培养来自 BM 的基质细胞亚群并刺激它们分化为脂肪细胞、软骨母细胞和成骨细胞的方案。

从那时起,MSC 在不同的人体组织来源中被发现并衍生自不同的人体组织来源,包括脂肪组织 (AT)、脐带 (UC)、骨髓(BM)、UC 血液、胎盘、牙髓、羊水等。为了标准化和定义 MSC,国际细胞和基因治疗协会 (ISCT) 为来自多个组织来源的 MSC 设定了最低限度的识别标准。其中,源自 AT、BM 和 UC 的 MSC 是人体临床试验中最常研究的 MSC,它们构成了 MSC 的三大组织来源。

MSCs 的发现开启了一个时代,在此期间,已经进行了临床前研究和临床试验以评估 MSCs 在治疗各种疾病中的安全性和有效性。

这些研究和试验的主要结论是基于 MSC 的治疗是安全的,尽管无论 MSC 组织来源、输注途径、剂量、给药方式如何,就临床相关终点而言,结果通常是中性的或充其量只是轻微阳性持续时间和预处理。

重要的是要注意,所有这些研究都产生了坚实的知识背景,这些研究推动了最近基于 MSC 的治疗的转化研究。由于 MSC 在过去 55 年中得到了深入研究,并已成为多项评论、系统评论和荟萃分析的主题。

临床医生和研究人员目前正在探索的关于基于 MSC 的治疗的问题,努力寻找以下问题的答案:

  • 凭借来自临床前和临床研究的大量数据支持其安全性,MSCs 的组织来源是否也在其治疗不同人类疾病的下游临床应用中发挥作用?
  • 源自 AT、BM 和 UC 的 MSCs 在治疗神经系统疾病、代谢/内分泌相关疾病、生殖功能障碍、皮肤灼伤、肺纤维化、肺部疾病和心血管疾病方面是否表现出相似的功效?

为了回答这些问题,我们将首先关注最近发表的关于这些目标疾病的临床数据,包括神经障碍、肺功能障碍、代谢/内分泌相关疾病、生殖障碍、皮肤灼伤和心脏相关疾病,以分析来自 AT、BM 和 UC 的 MSC 的潜在功效。

基于在每个试验中观察到的临床改善水平,我们分析了来自每个来源的 MSC 的潜在功效,以可视化患者改善与 MSC 来源之间的相关性。

然后,我们将讨论独家使用基于 MSC 的产品的最新趋势,重点关注上述每种来源的 MSC 的治疗效果,我们将分析来自这些来源的 MSC 的各自功效与目标疾病状况之间的关系。

最后,我们提出了一个假设和机制来实现目前尚未实现的目标,即评估来自 AT、BM 和 UC 的 MSCs 在再生医学中的应用。

MSC 组织起源和治疗潜力

一般来说,据报道 MSCs 是从许多组织类型中分离出来的,但所有这些类型都可以分为两个主要来源:成人和围产期来源(下图)。

1426项注册临床:55年间充质干细胞发现开启了一个细胞治疗时代

MSC 的成人来源被定义为可以从个体获取或获得的组织,例如牙髓、骨髓( BM)、外周血、脂肪组织( AT)、肺、头发(毛囊)、或心脏。

成人 MSC 通常存在于称为干细胞壁龛的特殊结构中,它提供维持干细胞和分化能力所必需的微环境、生长因子、细胞间接触和外部信号。

BM 是科学家 Friedenstein发现的第一个成人 MSC 来源,并且已成为迄今为止记录最多和使用最广泛的 MSC 来源之一,其次是 AT。

BM-MSC 是使用 Ficoll 梯度离心法或红细胞裂解缓冲液从 BM 抽吸物中分离和体外培养的,以收集 BM 单核细胞群,而 AT-MSC 是从通过酶消化的 AT 的基质血管部分获得的吸脂术、脂肪成形术或脂肪切除术。

尽管 BM 抽吸和脂肪吸脂被认为是 BM 和 AT 活检的安全程序,但这些组织收集程序对患者来说是侵入性的和痛苦的,并且伴随着感染的风险。

可以从这些成人组织中分离出的 MSC 数量以组织依赖性方式显着变化。梯度离心后,BM 单核细胞中 MSC 的百分比范围为 0.001 至 0.01%。

AT 中的 MSC 数量至少是 BM 中的 500 倍,每1g AT 中大约有 5,000 个 MSC。

围产期 MSC 来源包括 UC 衍生成分,如 UC、沃顿氏胶和 UC 血,以及胎盘结构,如胎盘膜、羊膜、绒毛膜和羊水。

围产期 MSCs(如 UC-MSCs)的收集是无创的,因为胎盘、UC、UC 血液和羊膜被认为是通常在出生后丢弃的废物(没有道德障碍)。

尽管 MSC 仅占UC 中发现的细胞的10-7 %,但它们较高的增殖率和快速的群体倍增时间使这些细胞能够在体外培养过程中快速复制并增加数量。

在标准化的无异种和无血清培养平台下,AT-MSC 显示出比 BM-MSC 更快的增殖速度和更多的集落形成单位。在常规培养条件以及异种和无血清环境中,与AT-MSC 和 BM-MSC 相比,UC-MSC 的群体倍增时间最快。从 AT、BM 和 UC 中提取的MSC 表现出 ISCT 列出的所有最低标准,包括形态学(塑料粘附和纺锤形)、MSC 表面标记(CD73、CD90和 CD105 95% 阳性;CD11阴性不到2%,CD13、CD19、CD34、CD45 和 HLR-DR) 以及向软骨细胞、骨细胞和脂肪细胞的分化能力。

事实上,尽管来自成人或围产期来源的MSCs表现出相似的形态和MSCs 的基本特征,但研究表明这些细胞也彼此不同。

关于免疫分型,AT-MSC表达高水平的CD49d和低水平的Stro-1。对CD49d和CD106表达的分析表明,与BM-MSCs相比,前者在AT-MSCs 中强烈表达,而CD106在BM-MSCs中表达,但不在AT-MSCs中表达。与其他来源的MSC相比,在BM-MSC中观察到与干细胞再生、分化和代谢功能相关的CD133表达增加。

最近的一项研究表明,UC-MSC中的CD146表达高于AT-和BM-MSC,支持观察到UC-MSC比其他来源的MSC具有更强的附着力和更高的增殖率,因为CD146是一种血管和内皮细胞类型中的关键细胞粘附蛋白。

在分化能力方面,供体匹配的BM-MSC表现出比AT-MSC更高的分化成软骨细胞和成骨细胞类型的能力,而AT-MSC表现出更强的脂肪形成谱系能力。

体外分化研究的结果表明,BM-MSCs易于成骨分化,而AT-MSCs具有更强的脂肪形成分化能力,这可以解释为从BM或AT获得的表观遗传记忆驱动了受青睐的MSCs沿成骨细胞或脂肪细胞谱系分化。

有趣的是,尽管UC-MSCs具有分化成脂肪细胞、骨细胞或软骨细胞的能力,但其成骨分化能力已被证明比BM-MSCs更强。

MSCs 最有趣的特征是它们的免疫调节功能,推测这与细胞间接触或响应环境/微环境刺激的生长因子和细胞因子分泌有关。

研究发现,来自不同来源的 MSC 在 PBMC:MSC 比例为 1:1 和 10:1 时几乎完全抑制外周血单核细胞 (PBMC) 的增殖。在更高的比例下,BM-MSC 显示出比 AT-或 UC-MSC 显着更高的抑制作用。对 BM-和 UC-MSC 的免疫抑制作用的直接分析表明,这些细胞在体外发挥相似的抑制作用,但涉及不同的机制。由于这些相互矛盾的数据,与不同来源的 MSCs 免疫反应相关的作用机制仍然知之甚少,需要在临床前研究和临床试验环境中进行长期调查,以阐明这种复杂的免疫调节功能。

间充质干细胞的给药方式

基于 MSC 的治疗中最令人担忧的是这些细胞给药后的命运,尤其是通过不同的递送途径,包括通过静脉内 (IV) 途径的全身给药或组织特异性给药,如背胰给药。

重要的是了解注射后这些细胞的分布,以扩大我们对治疗作用的潜在机制的理解;此外,在临床试验中使用这些细胞之前,授权机构(美国食品和药物管理局 (FDA) 或欧洲先进治疗药物法规,第 1394/2007 号要求具备这些知识。

使用各种标记技术的临床前数据提供了重要信息,表明 MSC 没有不需要的归巢,这可能导致细胞的错误分化或不适当的肿瘤形成。在小鼠模型中,通过 IV 途径递送的人 BM-MSC 和 AT-MSC 会迅速被困在肺部,然后在第一次栓塞过程后通过身体再循环,在栓塞后主要在肝脏中发现少量输注细胞二次栓塞。

使用 technetium-99 m 标记方法,静脉输注的人类细胞在骨骼、BM 室、脾脏、肌肉和软骨中显示出长达 13 个月的长期持久性。

在狒狒中的试验报告了类似的结果,证实了人类 MSCs 在给药后在各种组织中的长期归巢。尽管 MSCs 在肺部的保留可能会降低其全身治疗效果, 但当这些细胞用于治疗呼吸系统疾病时,它提供了强大的优势。

局部注射 MSCs 也揭示了它们的组织特异性归巢,因为通过肾动脉途径注射 MSCs 导致大部分注射细胞存在于肾皮质中。

已经进行了大量研究来追踪管理的 MSCs 在人类受试者中的迁移。科学家Henriksson 和他的团队使用标记有铁蔗糖的 MSCs 治疗椎间盘退变。他们的研究表明,在 8 个月时可以在受伤的椎间盘中检测到从输注的 MSC 中分化出的软骨细胞,但在 28 个月时检测不到。

使用 In-oxine 标记的 MSCs 在血友病 A 患者中进行的一项研究表明,大多数细胞在给药后 1 小时被困在肺部和肝脏中,随后肺部减少,细胞数量增加6天后在肝脏中。

有趣的是,24 小时后在右脚踝的关节积血部位发现了一小部分注入的 MSC,这表明 MSC 被吸引并迁移到受伤部位。在使用 18-FDG 标记的 MSC 治疗 21 名诊断为 2 型糖尿病的患者时,还报告了 MSC 的分布,并使用正电子发射断层扫描 (PET) 进行了可视化。

结果表明,通过动脉内途径局部递送 MSCs 比通过 IV 途径递送更有效,因为 MSCs 位于胰头(胰十二指肠动脉)或身体(脾动脉)。因此,尽管与注入的 MSCs 生物分布相关的可用数据仍然有限,但从临床前和临床研究中获得的结果说明了一组可比较的数据支持关于归巢、迁移到受伤部位以及注入 MSCs 的主要器官的结果。

截止2022年年末,已有 1426 项跨越不同试验阶段的注册临床试验将 MSC 用于治疗目的,是 2013 年报告数量的四倍。在大量临床前研究和临床试验进展的支持下,MSC已被用于临床试验。已证明可有效治疗多种疾病,包括神经系统和脑部疾病、肺部疾病、171 种心血管疾病、172 种伤口愈合等。

基于 MSC 的疗法的结果已成为许多深入审查和系统分析的主题可靠的结论是,这些细胞在大多数测试条件下都表现出强大的安全性和积极成果。此外,现有数据揭示了几种可以解释 MSC 有益作用的潜在机制,包括它们的归巢效率、分化潜能、营养因子(包括细胞因子、趋化因子和生长因子)的产生和免疫调节能力。

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