NK细胞强大的四大抗肿瘤机制

NK 细胞起源于造血干细胞,依赖骨髓或胸腺微环境分化、发育成熟,是参与固有免疫应答的主要效
应细胞,在杀伤肿瘤细胞时无需预先致敏,不依赖抗
体与补体结合且不受主要组织相容性复合物(MHC) 限制性。

NK 细胞通过与活化受体和抑制受体的结合调控正向和负向
信号 平 衡, 活 化的NK细胞分泌 T-bet、 EOMES、IgG 低亲和力 Fcγ Ⅲ受体(CD16)、
细胞因子、颗粒酶和穿孔素等介导肿瘤细胞凋亡，发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)和免疫调节作用。

NK细胞四大抗肿瘤机制

NK 细胞无需致敏直接溶解肿瘤细胞，通过不同机制介导，主要有以下几个方面。

1.穿孔素/ 颗粒酶途径：NK 细胞释放颗粒酶和穿孔素，穿孔素直接在靶细胞膜上形成跨膜通道，增加细胞膜通透性，引
起靶细胞裂解，是清除突变肿瘤细胞的一个重要途径。

2.死亡配体途径：NK 细胞通常表达 3 种死亡配体：Fas 配体(FasL)、TNF 配体和 TNF 相关凋亡诱导配体(TRAIL)，通过与肿瘤细胞表面相应死亡
受体结合引起细胞凋亡。

3.细胞因子途径：NK
细胞能分泌多种细胞因子，如干扰素 γ( IFN-γ)、肿
瘤坏死因子 α ( TNF-α)、白细胞介素-2 ( IL-2) 等。IFN-γ 能抑制肿瘤细胞增殖,阻断肿瘤血管形成及上调细胞 MHC 分子表达而刺激抗原提呈等;TNF-α
活化靶细胞核酸内切酶,降解 DNA,引起程序性细
胞死亡; IL-2 刺 激 NK细胞增 殖, 增强其杀伤活性 。 

4.ADCC 途径：NK 细胞表达的 CD16 与靶
细胞的 IgG Fc 段结合，通过信号传导使其活化，进而杀伤靶细胞。IL-2 和 IFN-γ 明显增强NK 细胞
的 ADCC 作用，而后表达 Fas 通过死亡配体机制诱导细胞凋亡。

NK 细胞在抗肿瘤以及免疫监视中发挥至关重
要的作用。NK 细胞固有免疫应答的启动是由其表
面抑制受体和活化受体的相互协调与平衡所调控。正常情况下，抑制受体与自身 MHCⅠ类分子结合，抑制 NK 细胞活化;而肿瘤细胞表面 MHCⅠ类分子表达降低或缺失，活化受体与配体结合激活 NK 细胞发挥 ADCC 作用及释放细胞因子。 

图：NK细胞杀伤肿瘤细胞

NK 细胞过继免疫疗法

NK细胞过继免疫疗法是指将体外激活扩增的NK细胞回输到肿瘤患者体内，从而能够发挥直接或间接的肿瘤杀伤作用，在抗肿瘤治疗中发挥着越来越重要的作用，主要包括自体和同种异体NK细胞过继免疫治疗。临床使用NK细胞过继免疫治疗安全、无毒副作用，在血液肿瘤和实体瘤均有广泛应用。

NK细胞过继治疗肿瘤在临床中取得一定成果，但也存在一些问题，如NK细胞对肿瘤细胞的识别精准度不足等。

嵌合抗原受体NK细胞(CAR-NK）疗法通过基因工程修饰以增强NK细胞靶向性和杀伤功能，有助于改善肿瘤免疫治疗的效果。

CAR-NK在克服当前NK细胞肿瘤免疫治疗中一些缺陷的同时，还显示出优于CAR-T细胞的诸多优势：首先，NK细胞不受MHC限制和具备更多肿瘤杀伤途径，使CAR-NK细胞具有更强的肿瘤杀伤毒性和更高的靶向特异性；其次，异体NK细胞不引起GVHD，不引发细胞因子释放综合征(CRS），体内存活周期短，确保细胞治疗的安全性；再次，细胞来源广泛，包括外周血、脐带血、NK细胞系（NK-92）、人胚胎干细胞（hESC）及诱导多能干细胞(iPSC)等，可以弥补患者自身免疫细胞弱化的缺点，实现批量生产。

研究发现用iPSC衍生的NK细胞制备表达NKG2D和2B4的CAR-NK细胞（NK-CAR-iPSC-NKcell)，研究证实在小鼠体内其杀伤卵巢癌细胞的能力显著优于未经修饰的外周血及iPSC来源NK细胞，相较表达T细胞受体结构的CAR-NK细胞也显示出更强的杀伤能力。

展望未来，NK细胞疗法将逐渐走向“通用型+货架式+定制式”的供应模式，实现NK细胞疗法的人工智能化。NK细胞来源广泛，可成为“通用型”的底盘细胞；然后经过体外基因工程修饰改造，进行大规模扩增，实现NK细胞的“货架式”供应模式；当有患者需要进行治疗时，结合生物标志物的筛查结果，在数据库中匹配最有可能产生应答的免疫细胞产品，“定制”最合适患者的治疗方案，快速地将产品复苏并提供给患者进行临床使用。可以预期，NK细胞“通用型+货架式+定制式”的供应模式正在探索免疫治疗在未来更多的可能性。

总之，NK细胞免疫疗法毒副作用小、抗肿瘤持久、启动多重免疫应答、显著提高患者生存质量。随着CAR-NK技术、免疫检查点抑制剂和NK细胞衔接器等药物的开发应用，NK细胞疗法已逐渐成为肿瘤免疫治疗的新兴主力军。为患者制定更为精准和合理的联合免疫治疗方案是NK细胞肿瘤免疫治疗成功的关键所在。未来仍需大量的努力和临床试验研究为设计联合治疗方案提供支持，更大限度提高肿瘤治疗的效益。