五个方向，看干细胞如何攻克老年糖尿病

目前，治疗性胰岛素及其他口服降血糖药的应用是有效控制糖尿病患者血糖水平的方法之一，但长期胰岛素和降糖药物的使用均造成不同程度的副作用，且外源性胰岛素仍不足以模拟内源性胰岛素的天然活性，且具有低血糖的风险。此外，移植胰腺或胰岛细胞却因缺乏胰腺供体、胰腺细胞数量和活性、异体免疫排斥及手术和术后等诸多复杂性因素影响而受到临床应用的广泛限制。

糖尿病患者血清葡萄糖水平升高影响机体中性粒细胞数量和功能。有研究显示糖尿病大鼠外周血细胞计数、中性粒细胞吞噬指数降低。给予糖尿 病大鼠粒细胞集落刺激因子 （Ｇ －ＣＳＦ），可以增加糖尿病大鼠 成熟骨髓细胞数量。Ｇ－ＣＳＦ可以作为糖尿病脂肪 中成熟骨髓中性粒细胞的释放因子，引起中性粒细胞增多，同时降低大鼠血糖。提示Ｇ－ＣＳＦ可用于动员体内干细胞，改善糖尿病患者的非特异性免疫功能，降低血糖，起到治疗糖尿病的作用。

受试者术前注射 G-CSF,于第 ５ｄ取出骨髓干细胞并植入肝脏，结果显示，受试者胰岛素分泌增加并降低受试者血糖。同时，发现骨髓间充质干细胞（BMSCs）逆转了抗胰岛抗体的产生和作用，并显著增加了C肽浓度。值得注意的是，干细胞对糖尿病的治疗作用并不局限于血糖的调控， 还可改善糖尿病相关的并发症。经患肢肌间分层注射自体外周血干细胞可改善T2DM患者的下肢血管 病变与糖尿病足，减轻患肢疼痛、冷感及间歇性跛行。

Lan等在体外诱导肌肉来源的干细胞分化为产生胰岛素的胰岛样细胞，结果显示胰岛样细胞移植有效地改善了糖尿病小鼠的高血糖和糖耐量，提高了动物存活率。这些证据证明体外诱导干细胞分化为胰岛样细胞在体内外均具有胰岛素产生能力，并具有治疗糖尿病和控制血糖的潜力。

干细胞改善胰岛β细胞功能，可能是其治疗糖尿病的作用机制之一。目前认为，无论是T1DM还是T2DM，均是机体胰岛β细胞功能紊乱或损伤，导致胰岛素分泌不足而引起糖尿病的发病和加重。干细胞移植体内后，可特异性趋化并迁移至受损的胰岛或通过分泌细胞因子促进受损胰岛内 β 细胞的增殖，以修复和再生胰岛β细胞，并可抑制β细胞凋亡。同时，它还可直接分化为胰岛素分泌细胞或促进导管细胞、胰岛祖细胞分化为胰岛素分泌细胞。

机体免疫失衡是糖尿病致病机制的关键因素之 一。通常，糖尿病的炎症环境下，免疫细胞大量浸润胰岛组织，可加速破坏胰岛β细胞，从而导致 机体胰岛β细胞数量减少，胰岛素分泌不足，从而诱发或加重糖尿病。因此，通过干细胞及时而有效地改善机体微环境、调节免疫反应，是糖尿病治疗的重要方向和策略之一。

有研究显示，在T1DM、T2DM发生发展中，巨噬细胞浸润到白色脂肪组织 后，促进白细胞介素６（ＩＬ －６）和肿瘤坏死因 子α（ＴＮＦ －α）等促炎性细胞因子的释放，引起长期慢性炎症。长期慢性炎症状态也正是T2DM患者出现胰岛素抵抗的重要机制之一。

在 Ｔ１ ＤＭ的发病机制中，胰岛素抵抗是很重要 的原因之一。在胰岛素靶组织上葡萄糖转运蛋白 ４（ＧＬＵＴ４）表达下降，胰岛素受体底物 （ＩＲＳｓ）和丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶AKT的磷酸化发生紊乱，从而 影响胰岛素信号的转导及其作用发挥，而导致糖尿病疗效降低、病情加重。而移植该干细胞后，可能通过上调胰岛素靶组织中 ＧＬＵＴ４ 的表达水平，影响 ＧＬＵＴ４的位移和上调ＩＲＳ－１ 和 AKT的磷酸化改善胰岛素抵抗，进而改善高血糖症状。

糖尿病患者常合并微血管和大血管损伤，继而引起相应组织及器官的ＤＭ相关并发症，常见的如 糖尿病肾病、糖尿病足、糖尿病心肌病变等。值得 注意的是，干细胞移植可能通过调控血管的生成，促进组织修复，改善糖尿病并发症。

进一步研究提示，ｉＰＳ细胞通过激活内源性ｃ －ｋｉｔ祖细胞向血管平滑肌和内 皮细胞分化，从而增强新血管形成。

自噬是维持细胞内稳态的重要调控途径，通过影响胞内物质降解而维持细胞正常功能。糖尿病后自噬相关机制的失调可导致胰腺β细胞数量减少 及功能失常，从而引起胰岛素分泌减少。已有研究表明，骨髓 ＭＳＣｓ通过上调自噬相关蛋白Ｂｅｃ — ｌｉｎ１ 和 ＬＣ３ －Ⅱ的表达增强自噬，进而减轻长期高 糖处 理 对 大 鼠 胰 岛 素 瘤 细 胞 （ＩＮＳ －１ ）的毒性作用，恢复ＩＮＳ －１细胞的基础胰岛素分泌及葡萄糖刺激的胰岛素分泌。