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CAR-NK细胞疗法在免疫疗法中迅速发展

2022年4 月14日来源Targeted Therapies in Oncology, April 2, 2022, Volume 6。作者:Peter Riedell, MD。

 

在血液肿瘤学中,用于 T 细胞治疗的嵌合抗原受体 (CAR) 的进步导致了新的研究和 CAR-自然杀伤 (NK) 细胞治疗的新兴作用。在这里,我们回顾了为什么 CAR-NK 细胞疗法是一个令人感兴趣的领域,它如何与 CAR-T 细胞疗法区分开来,它的潜在挑战以及这种治疗形式的当前发展阶段。

CAR-NK细胞疗法在免疫疗法中迅速发展

CAR NK细胞疗法:背景

将 CAR 工程引入过继细胞治疗已导致免疫效应细胞治疗具有改善的细胞毒性。对于许多患有复发性或难治性血液系统恶性肿瘤的患者来说,这是治疗上的重大进步。

自体 CAR T 细胞被用于开创性疗法,其疗效已导致 FDA 批准用于血液系统恶性肿瘤。例如,一种 CAR T 细胞疗法 tisagenlecleucel (Kymriah) 被批准用于基于复发/难治性急性淋巴细胞白血病的患者试验结果显示总体缓解率为 81%,其中 60% 的患者达到完全缓解。

然而,尽管 CAR T 细胞具有临床疗效,但仍有局限性。并非所有患者都适合 CAR T 细胞治疗。例如,经过大量预处理的患者可能没有足够的自体 T 细胞来获得临床相关剂量的 CAR T 细胞。

此外,为每位患者生产个性化的自体 CAR T 细胞产品可能需要数周时间,这可能导致无法接受的治疗延误在疾病进展迅速的患者中。此外,即使在供体和受体之间进行人类白细胞抗原 (HLA) 匹配,接受 CAR T 细胞的患者仍有发生移植物抗宿主病 (GVHD) 的风险。

这种形式的疗法在治疗实体瘤患者方面也尚未取得重大进展。迄今为止,很少有实体恶性肿瘤患者获得完全缓解,这可能是由于 CAR T 细胞的有限扩增或持续存在以及这些细胞无法穿透实体肿瘤。

此外,CAR T 细胞的长期持续存在可能会导致细胞因子释放综合征 (CRS) 和免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS),这可能会危及生命。最后,治疗后靶抗原丢失可能导致CAR T 免疫细胞无效,因为它们依赖于抗原来发挥功效。

然而,对 CAR NK 细胞疗法的兴趣导致了正在进行的研究。

芝加哥大学医学部血液学/肿瘤学系医学助理教授 Peter Riedell 医学博士在接受肿瘤靶向治疗TM 采访时提供了他的见解。

“CAR-T 细胞疗法需要时间,这对于疾病进展较快且急需治疗的患者来说可能是个问题,”Riedell 在接受比较 CAR-T 细胞疗法与 CAR-NK 细胞疗法的采访时说。“拥有一种‘现成的’细胞治疗产品非常有吸引力,因为这意味着我们可以用这种疗法更快地而不是更晚地治疗患者,”他补充道。

CAR-NK 与 CAR-T 细胞疗法
大约 50 年前发现的 NK 细胞可以在大多数组织中防御肿瘤,而无需检测特定的肿瘤抗原。强大的先天抗肿瘤活性和良好的安全性特征促进了人们对 CAR-NK 细胞免疫疗法的兴趣。
NK 对肿瘤细胞的毒性涉及先天免疫和适应性免疫。例如,与 T 细胞不同,NK 细胞可以在不表达主要组织相容性复合物 (MHC) 分子的情况下杀死肿瘤细胞。因此,由于 CAR-T 细胞依赖于 MHC 表达,表达 CAR 的 NK 细胞可以根除 CAR T 细胞无法消除的异质恶性肿瘤。此外,NK 细胞能够执行 CD16 介导的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性,赋予它们额外的杀伤机制。
CAR-NK 细胞也不同于 CAR-T 细胞,因为它在血流中的寿命更短。因此,理论上认为 CAR-NK 细胞中长期非肿瘤毒性的可能性较小。“健康细胞表达 CD19 以及恶性细胞。虽然让 CAR T 细胞在体内停留更长时间可能与维持缓解的持续临床益处有关,但当 CAR-T 细胞长时间留在体内时,这也可能导致 B 细胞发育不全和低丙种球蛋白血症,”Riedell 解释说.
此外,临床前和 1/2 期试验表明,同种异体 CAR-NK 细胞输注可降低 GVHD 的风险。这允许将 NK 细胞生产扩展到自体细胞或仅 1 个细胞系来源。尽管 HLA 不匹配,但在患者中观察到同种异体 CAR-NK 细胞的持续存在至少 1 年。
此外,无需完全 HLA 匹配即可管理 NK 细胞。 “这允许使用同种异体来源的 CAR-NK 细胞,包括健康供体、脐带血单位或诱导多能干细胞(iPS细胞),”Riedell 指出。重要的是,现成疗法也可以避免制造失败和不合格产品。
“这允许使用同种异体来源的CAR-NK 细胞,包括健康供体、脐带血单位或诱导多能干细胞(iPS细胞)。而无需收集患者的T细胞并等待他们的培养和制造,这可能需要数周时间,”Riedell指出。重要的是,现成疗法也可以避免制造失败和不合格产品。
Riedell 解释说:“CAR-NK 细胞疗法可能与 CRS 和神经毒性的发生率和严重程度较低有关,这是正在探索这种疗法的另一个原因。”这些不太严重的不良事件可能是由于释放较温和的细胞因子,例如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和干扰素-γ。CAR-T 细胞诱导释放更多的细胞毒性细胞因子,例如白细胞介素-1 (IL-1)和 IL-6,与 CRS 相关。
CAR-NK 治疗的障碍
尽管未经修饰的同种异体 NK 细胞具有安全性和有希望的临床疗效,但临床试验中出现了使用 CAR-NK 细胞的几个挑战。
“虽然 CAR-NK 细胞疗法已被证明在技术上是可行的,但关于这种治疗方法的有效性和安全性的总体数据有限。鉴于这些细胞治疗产品是同种异体的,人们担心会出现移植物抗宿主病,”Riedell 说。“目前正在进行许多评估 CAR-NK 细胞疗法的临床试验,我们急切地等待这些试验的结果,以更好地了解这种治疗方法的影响,”他补充说。
Riedell 解释说:“目前尚不清楚这种治疗所见的反应是否持久并与持续缓解有关,或者这种治疗是否可以更好地用于诱导患者的反应和缓解,然后通过同种异体干细胞移植巩固这些缓解。”
增强 CAR-NK 细胞稳定性的技术包括掺入编码外源性细胞因子(如 IL-15.11)的转基因。然而,外源性细胞因子具有不良副作用,可促进其他免疫亚群(如调节性 T 细胞)的激活。可能会抑制 NK 细胞的效应功能。
CAR-NK 细胞的另一个挑战是 NK 细胞数量有限,通常需要离体扩增和活化。NK 细胞仅占外周血白细胞的一小部分,因此产生足够数量的 NK 细胞仍然是过继性免疫疗法的主要挑战。
NK-92 是一种成熟的 NK 细胞系,可用作 CAR-NK 疗法的细胞来源,代表了患者或供体来源的 NK 细胞的替代品。该工艺的一个优点是更容易制造现成的 CAR-NK 产品;然而,一个缺点是 NK-92 细胞来自肿瘤细胞系,具有潜在的致瘤风险。
最后,CAR-NK 方法受到 NK 细胞中基因转移方法的限制。基因转导可能导致 DNA 随机整合到靶细胞基因组中,并可能促进脱靶效应,包括必需基因的沉默或肿瘤抑制基因的表达。
病毒转导导致 NK 细胞中转基因表达水平低,并对其生存产生不利影响。非病毒载体已被探索并被认为是安全的替代品,但它们的相对总体益处仍不清楚。
试验结果和正在进行的试验
CAR-NK 疗法的几项 1 期和 2 期试验正在进行中,并已公布了一些结果。
在一项 1/2 期研究 (NCT03056339) 中,对患有 B 细胞淋巴恶性肿瘤的患者进行了脐带血来源的 HLA 不匹配的抗 CD19 CAR-NK 细胞的给药。这些细胞用表达编码基因的逆转录病毒载体转导抗 CD19 CAR、IL-15 和诱导型半胱天冬酶 9(安全开关)。
在 11 名接受过大量治疗的 CD19 阳性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者中,8 名有客观反应 (73%),7 名完全缓解 (64%),没有重大毒性作用。没有记录到 CRS、神经毒性、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症或 GVHD 事件。
观察到骨髓毒性,研究人员将其归因于输注前的淋巴细胞清除化疗。在输注后 30 天内观察到许多反应。此外,CAR-NK 细胞扩增并持续至少 12 个月。
第二项研究是 1 期试验 (NCT04245722),评估了 FT596 的安全性和有效性,FT596 是一种多抗原靶向、多能干细胞衍生的、现成的抗 CD19 CAR-NK 细胞疗法。在这项研究中,20 名经过大量预处理的复发/难治性 B 细胞淋巴瘤或 CLL 患者接受了 FT596 单独或与利妥昔单抗(Rituxan)联合治疗。
11 名可评估疗效的患者中有 8 名出现缓解,其中 7 例完全缓解。20 名接受治疗的患者均未观察到 GVHD 或 ICANS,仅报告了 2 例 CRS。 
其他几项感兴趣的临床试验正在进行中。一项评估 NKG2D 的 1 期研究(NCT05247957)预计将在 2022 年底结束,这是一种脐带血衍生的 CAR-NK 疗法,用于复发/难治性急性髓细胞白血病患者。
HLA 半相合抗 CD19 CAR-NK 细胞在复发/难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤中的另一项 1 期研究 (NCT04887012) 正在进行中。最后,一项针对急性髓细胞白血病患者 CD33 的 CAR-NK 细胞的早期 1 期研究(NCT05215015)正在进行中。
“如果我们能够更好地了解这种治疗方法是安全有效的,CAR-NK 细胞疗法可能会变得更加普遍,并且成为越来越多的研究重点,”Riedell 指出。“为了了解最佳的 CAR-NK 细胞结构、最佳靶向抗原以及支持 CAR-NK 细胞制造、储存和交付的策略,需要进行更多的研究,”他补充说。

REFERENCES:

1. Basar R, Daher M, Rezvani K. Next-generation cell therapies: the emerging role of CAR-NK cells. Blood Adv. 2020;4(22):5868-5876. doi: 10.1182/bloodadvances.2020002547

2. FDA approves tisagenlecleucel for B-cell ALL and tocilizumab for cytokine release syndrome. FDA. September 7, 2017. Accessed March 23, 2022. https://bit.ly/38mmisI

3. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2018;378(5):439-448. doi:10.1056/NEJMoa1709866

发布者:木木夕,转转请注明出处:https://www.cells88.com/cells/myxb/12218.html

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