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万物皆可CAR系列丨CAR-NK疗法

万物皆可CAR系列丨CAR-NK疗法

图 | NK 细胞(黄色部分)攻击肿瘤细胞(红色部分)图示(来源:Science)

撰文:步步先生
来源:干细胞者说

今天我们接着科普CAR-NKNK细胞发现于20世纪70年代,主要与杀死感染的微生物和恶性转化的同种异体和自体细胞有关。NK细胞来源于CD34+共淋巴祖细胞据估计,NK细胞的半衰期大约为7~10天,占人类外周血淋巴细胞总数的10-15%,也存在于脾脏、肝脏、肺、骨髓和淋巴结中,它们通过与DC细胞的相互作用发挥关键的免疫调节功能。

NK细胞是第一组固有淋巴样细胞的典型成员,具有分泌 IFN-γ 的能力终末分化的 NK 细胞缺乏B淋巴细胞(CD19+)和 T 淋巴细胞(CD3+)的表型标记,CD56是NK细胞特征的标志。人外周血NK细胞可分为CD56bright和CD56dim两大类。
万物皆可CAR系列丨CAR-NK疗法

 

 

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CAR-NK疗法
CAR-T细胞疗法发展迅速,但仍存在诸多不足,比如实体瘤的治疗困扰;患者疾病差异产生的神经毒性和细胞因子风暴。CAR-NK疗法是一个很有潜力的候选疗法。
首先,NK细胞来源广泛,包括外周血、脐带血、多能干细胞(ESC和 iPSC和NK细胞系 。iPSC的制备需要种子细胞少,可大量培养,成本较低,可实现自体供给,免疫原性较低。NK92细胞系可无限增殖,对冻融敏感性较低。
 
其次,CAR-NK疗法相对安全,主要表现为CAR-NK细胞的寿命短,细胞因子风暴(CRS)主要是由CAR-T细胞分泌的INF-γ、TGF-α、IL-1和IL-6因子等诱导的。CAR-NK疗法有望降低CAR-T治疗中出现的CRS和神经毒性副作用。同时,由于肿瘤微环境中PD-1的表达,CAR-T细胞的功能受到抑制。NK细胞分泌PD-1的水平较低,免疫抑制作用较小。
 
最后,由于同种异体NK细胞输注耐受性良好,不会引起免疫排斥反应。CAR-NK有望成为一种“通用型”产品,成为治疗实体瘤的一种强有力的手段。
 

 

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CAR-NK疗法临床研究

借鉴CAR-T的设计策略,NK细胞能特异性的杀伤肿瘤细胞如NK92-CD19-CD3ζ针对B系血液恶性肿瘤、CD138-CAR-NK-92针对多发性骨髓瘤等

万物皆可CAR系列丨CAR-NK疗法

在临床前和临床试验中,CAR-NK细胞疗法当之无愧成为细胞疗法中的热门选手。目前,全球CAR-NK细胞疗法的开发和临床试验正在开展中,绝大多数CAR-NK细胞疗法正处于临床1期,少部分项目处于2期,尚无CAR-NK项目进入临床3期。

 

▉  血液瘤

万物皆可CAR系列丨CAR-NK疗法

表1. CAR-NK细胞在血液瘤中的临床研究
 
▉  实体瘤

万物皆可CAR系列丨CAR-NK疗法

表2. CAR-NK细胞在实体瘤中的临床研究

2020年3月,安德森癌症中心的研究人员公布了美国首个 CAR-NK 的临床试验数据。利用脐血来源的 CAR-NK 细胞治疗复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤慢性淋巴细胞白血病 (CLL)11例接受治疗的患者中,有7例得到了缓解没有出现CRS和神经毒性,也没有引发GVHD,有效性和安全性值得肯定。总体上,CAR-NK产品的研发项目,尚处于早期研究阶段,现在并没有太多对外公布的临床试验数据

临床前研究,支持CAR-NK可作为癌症免疫疗法的一种创新策略,具有广泛的临床应用价值。Dan S Kaufman研究团队设计了一种名为“NK-CAR-iPSC-NK”的细胞疗法,细胞来源是iPSC来源的NK细胞,发现不仅能有效地杀伤卵巢癌细胞,也不会产生与CAR-T类似的毒副作用

 

在利用 EGFR-CAR修饰的NK-92细胞治疗胶质母细胞瘤、GD2-CAR-NK-92细胞治疗神经母细胞瘤的研究中,均取得了较好的疗效。利用CS1靶点设计的CS1-CAR-NK 92细胞成功抑制了多发性骨髓瘤生长,延长了骨髓瘤小鼠的存活期。

 

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开发难点和解决方案

如果想要大规模应用于临床治疗,必须要知道并解决CAR-NK疗法开发中存在的一些问题

首先,NK细胞治疗需要完全清除T细胞,以避免GVHD。NK细胞来源非常广泛,比如外周血、脐带血、hESC、hiPSC和 NK 细胞系。因此,如何获得足够的NK细胞仍是一个挑战。从iPSC里获得大量的NK细胞是一个不错的选择。

其次,NK细胞体外培养扩增是一项挑战。NK细胞的半衰期大约为7~10 天,因此 CAR-NK 细胞治疗方案往往需要培养大量的NK细胞回输病人。单个供体的 NK 细胞数量不足以进行治疗,这使得NK细胞的扩增和激活变得非常关键。通常需要23周来培养NK细胞。

第三,选择合适CAR很关键。目前大多数的CAR是为构建CAR-T细胞而设计的,对于NK细胞来说并不是最佳选择。CAR结合表位的位置及其与CAR-NK细胞表面的距离,影响其结合抗原和激活CAR-NK细胞的能力。

第四,如何将CAR转到NK细胞,也很关键到目前为止,病毒载体和非病毒载体都被用来转化CAR。逆转录病毒载体的转染效率很高,但可能会引起插入突变、致癌和其他不良反应。慢病毒载体插入突变发生率较低,但转染效率低(约20%)。睡美人系统已应用于CAR-T。对CAR-NK结构的是否适用尚不清楚。mRNA转染也被认为是一种安全、实用的转染方法。

最后,NK细胞对冻融过程敏感。解冻后NK细胞的存活率和细胞毒性显著降低。如果加入IL-2,则可以部分恢复冷冻NK细胞的活性。为了使细胞冷冻保存成为可行的最佳策略,必须对冷冻NK细胞进行探索。

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CAR-NK疗法未来展望

NK 细胞具有独特的抗肿瘤效应不受MHC限制的细胞毒性产生细胞因子和免疫记忆等功能,使其成为先天性和适应性免疫反应系统中的关键角色。但免疫细胞如何发挥作用仍有许多问题尚未解决。而对于实体瘤而言,目前也还并不清楚 NK 细胞是否会比T 细胞更容易地进入实体瘤。NK 细胞可以产生相关细胞因子来吸吸引其他免疫细胞,这可能会进一步增强抗肿瘤反应。
 
CAR-NK 细胞疗法是一个很有前途的临床研究领域,对某些癌症患者具有良好的安全性和初步疗效。相信,CAR-NK细胞疗法可能会导致肿瘤免疫治疗的革命性进展。
 
参考资料
[1]CAR-NK for tumor immunotherapy: Clinical transformation and future prospects[J].Cancer Letters Volume 472, 1 March 2020, Pages 175-180.
[2] CAR-expressing NK cells for cancer therapy: a new hope. BiosciTrends. 2020 Sep 6.
[3]. Natural Born Killers: NK Cells in Cancer Therapy. Cancers (Basel). 2020 Jul 31;12(8):2131
[4]Engineering the next generation of CAR-NK immunotherapies. Int J Hematol. 2021 Aug 28 : 1–18.

发布者:木木夕,转转请注明出处:https://www.cells88.com/cells/myxb/12143.html

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