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2022国内企业实体瘤CAR-T疗法进展

2022-09-27 14:59 • 免疫细胞疗法 • 阅读 23750

这些年来，无论是100%的初始缓解率，还是5年生存率的大幅度提升，CAR-T细胞疗法在血液癌治疗中已取得可圈可点的成绩。正因如此，人们越来越期待CAR-T细胞疗法在实体瘤中的进展。毕竟相比血液瘤，实体瘤患者要更多。

但CAR-T在实体瘤领域的突破十分具有挑战性，其主要原因是选择靶点困难，CAR-T细胞进入肿瘤实体困难，以及进入组织后被其它免疫性的分子活细胞所阻挡等，能突出重围的是凤毛麟角。

今天我们就来盘点一下，2022年国内企业在CAR-T疗法治疗实体瘤领域取得的进展。

科济药业——CT041、CT053

科济药业无疑是国内实体瘤CAR-T疗法管线布局最多、进展最为迅速的企业。当前进展较快的实体瘤CAR-T疗法包括：CT041、CT053。

CT041

CT041是一款潜在“first-in-class”、靶向CLDN18.2（Claudin18.2）的自体CAR-T细胞候选产品，用于治疗CLDN18.2阳性实体瘤，主要针对胃癌/食管胃结合部腺癌及胰腺癌。

CLDN18.2靶点是一种泛癌症靶点，在近70-80%的胃癌患者中有表达（胃癌患者人群是HER2靶点的4倍，市场容量极其巨大）。此外，CLDN18.2在多种实体瘤（包括胰腺癌（50％）、食道癌（30％）和非小细胞肺癌（25％））中广泛表达[1]。

今年5月，CT041研究者发起试验的I期期中分析结果发表在了国际期刊《Nature Medicine》上。数据显示，在消化系统肿瘤患者中的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为48.6%和73.0%，在胃癌患者中的ORR和DCR分别达到57.1%和75.0%[2]。

今年年初，CT041已经获得中国国家药监局批准，进入确证性II期临床试验，这是全球首个且唯一进入到确证性II期临床试验、针对实体瘤的CAR-T在研产品，是CAR-T攻克实体瘤领域是里程碑般的存在。同时，科济药业今年也计划启动美国的关键II期临床试验。

CT053

CT053是一种升级的、用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的全人抗BCMA自体 CAR-T细胞候选产品。其具有较低免疫原性和较高稳定性的全人抗BCMA特异性单链抗体，在没有肿瘤相关靶点的情况下，可降低CAR细胞的自动激活。

今年7月19日，科伦药业宣布CT053治疗复发/难治多发性骨髓癌（R/R MM）的试验结果已在《Haematologica》杂志发表。结果表明CT053总体耐受性良好，无≥3级细胞因子释放综合症（CRS）发生。未检测到药物免疫原性[3]。

此外，CT053目前已完成中国关键II期临床试验入组；并已开始在北美进行关键II期临床试验。科济药业计划于今年向中国国家药监局及于2023年向美国FDA提交上市批准的监管申请。公司也计划进行其他临床试验以开发CT053作为多发性骨髓瘤的早线治疗方法。

原启生物——Ori-CAR-001、OriCAR-017

Ori-CAR-001

Ori-CAR-001是新一代靶向GPC3的自体嵌合抗原受体T细胞，主要适应症为治疗复发/难治性肝细胞癌（HCC）。

在人体中，GPC3基因表达的GPC3蛋白在不同的发育时期和不同的组织中表达存在显著差异，如在胃癌、乳腺癌、卵巢癌等癌症中低表达或不表达，而在肝细胞癌中常处于过度表达。因此，不少研究认为GPC3在肝癌免疫治疗中潜力巨大。

今年7月，国家药监局药品审查中心（CDE）官网显示，Ori-CAR-001的临床申请（受理号：CXSL2200304）获得受理。

OriCAR-017

今年6月，原启生物在2022年ASCO年会上以口头报告形式公布了OriCAR-017 （自体GPRC5D靶向的嵌合抗原受体T细胞）用于治疗复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）的研究者开展的I期POLARIS临床试验数据[4]。

结果显示，OriCAR-017在RRMM患者中显示出良好的安全性和疗效。大多数AE为一过性且可管理，100%ORR、100%MRD阴性率，以及有利的安全性支持OriCAR-017成为治疗RRMM的潜在方案。同时，这也是国内首次公布针对GPRC5D靶点的CAR-T疗法的临床数据。

目前，原启生物正在加快推进该药在中美两地的注册及临床开发。

上海斯丹赛生物——GCC19CART

GCC19CART

GCC19CART是一款基于斯丹赛自主研发的实体瘤通用的CoupledCAR®技术平台的CAR-T细胞疗法，通过靶向抗原鸟苷酸环化酶2C（guanylate cyclase 2C，GCC或GUCY2C）以治疗复发/难治性结直肠癌(R/R mCRC)患者。

大约80%的结直肠癌患者肿瘤中GCC表达阳性。近年来研究发现，GCC在原发性结直肠癌细胞中稳定表达，而在转移性结直肠癌细胞中异常高表达，被认为是转移性结直肠癌的特异性标志分子之一。

今年5月，在第25届美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年会上，斯丹赛公布了该公司基于自主研发的CoupledCAR®平台技术开发的候选产品GCC19CART治疗复发/难治性结直肠癌（R/R mCRC）的多中心临床数据[5]。GCC19CART在R/R结直肠癌患者中显示出与剂量相关的良好的临床初步疗效以及可接受的安全性。

此外，斯丹赛计划于今年年中，将在美国启动I期临床试验，主要评估GCC19CART在复发难治型转移性结直肠癌患者中的安全性、耐受性及有效性。

小结

实体瘤CAR-T目前有约40个靶点进入临床试验，其中Claudin 18.2、MSLN、GPC3、HER2、PSMA、EGFRvIII、EpCAM、CEA，以及Mesothelin这10个靶点占据了总临床数量的60%以上。

从目前临床数据看，HER2、GD2等经典靶点并没有观察到良好的临床应答，Claudin18、GPC3等靶点，显示了一定的临床应答。且实体瘤的组织病理学特征、缺乏肿瘤特异性抗原、免疫抑制肿瘤微环境(TME)以及可能危及生命的靶向、肿瘤外毒性等特有的挑战，使得CAR-T在实体瘤上进度很慢。

尽管如此，科学家们仍在尝试克服其中的一些障碍，以更好地攻克实体瘤这个难题。我们期待在实体瘤上，终有一日被科学家们攻破！在当前实体瘤领域，CAR-T细胞治疗几乎都处于I期试验，验证是否安全；不过还有NK、CIK、DC-CIK等细胞免疫疗法已成熟，在临床上广泛应用。

参考资料：

[1]http://t.10jqka.com.cn/pid_189462165.shtml

[2]http://sh.xinhuanet.com/2022-05/10/c_1310588992.htm

[3]https://zhuanlan.zhihu.com/p/543319271

[4]https://m.21jingji.com/timestream/html/%7BAaxZlHfBm9s=%7D

[5]http://www.damor.cn/article/7426

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