NK细胞在肺癌治疗中的应用

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在我国,随着癌症发病率和病死率的增加,癌症已成为国人死亡的主要原因。

据世界卫生组织(WHO)统计,2020年中国新发癌症病例456.87万例,其中男性247.59万例,女性209.28万例;2020年中国癌症死亡病例300.28万例,其中男性182.00万例,女性118.28万例。

2020年中国癌症新发病例和死亡病例约占该年全球癌症发病和死亡总数的23.7%和30.2%,均高于该年中国人口占全球人口总数的比例(18.6%)。

2020年中国新发病例和死亡人数均为全球第一,中国已经成为了名副其实的“癌症大国”。

长期以来,肿瘤的免疫治疗备受人们关注,肿瘤免疫治疗的核心是激活人体免疫系统,依靠自身免疫功能的抗癌疗法,而其中自然杀伤(natural killer,NK)细胞的扩增作为免疫治疗手段,也开始受到人们的重视。

NK细胞是机体抗肿瘤和抗感染的第一道防线,不需特异抗原的刺激,在免疫治疗领域有较好的前景。

NK细胞作为淋巴细胞家族的重要成员,其在体内的衰减程度与肿瘤的恶性进展密切相关。由于NK细胞对异常细胞的杀伤能力不需要任何抗原的刺激,并且不受HLA分子的限制,因此在肿瘤免疫治疗领域显示出强大的活力与优势。

NK细胞通过启动“自我缺失识别”和“应激诱导识别”功能,依赖颗粒释放、 ADcc效应以及启动凋亡信号发挥抗肿瘤作用。

肿瘤的发生、发展与机体免疫功能的失调密切相关,肿瘤免疫治疗因其卓越的疗效已逐渐成为继手术、放疗和化疗后的第四类肿瘤治疗方法。NK细胞是一群大颗粒淋巴细胞,在抗肿瘤免疫中发挥重要作用。

NK细胞在肺癌治疗中的应用

 

自然杀伤细胞(NK细胞)是针对病毒感染细胞和癌细胞的细胞毒性淋巴细胞,可以通过不同方式杀死癌细胞。

在肺癌中,免疫抑制性肿瘤微环境限制了NK细胞的活化;此外,氧气及营养物质的缺乏、肿瘤衍生代谢产物以及肥胖症等也会影响NK细胞的活化,从而抑制NK细胞的抑瘤作用。

在高度免疫抑制肿瘤微环境中,NK细胞可通过释放细胞外囊泡、介导Fc受体表达等方式发挥抗肿瘤作用。

由于手术、放化疗、靶向治疗等肺癌治疗方法的限制,因此需要寻求新的治疗手段,以确保肺癌的有效治疗。

目前,在肺癌等实体瘤的治疗中,基于NK细胞的免疫治疗取得了令人满意的结果,包括离体扩增NK细胞过继转移疗法、针对相关蛋白抗体的NK细胞的细胞激活疗法以及嵌合抗原受体转导的NK细胞疗法等。

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一,每年新确诊的 肺癌患者达160万,肺癌也是癌症患者死亡的首要病因。

手术治疗和放化疗是既往肺癌治疗的常用方法,由于大部分患者确诊肺癌时已处于疾病中晚期,无法手术治疗,且放化疗的副作用较大,随着研究的逐渐深入,关于肺癌免疫治疗的研究取得了重大突破。

肿瘤微环境中NK细胞的数量及其功能与患者的总生存率、无进展生存率以及复发风险等相关;明确肺癌微环境中NK细胞发挥抗肿瘤作用的机制及其影响因素,对于肺癌未来的治疗研究方向有重要的指导作用。

1.肺癌微环境中NK细胞发挥作用的机制

肿瘤微环境由非造血基质细胞、细胞外基质、 淋巴细胞和骨髓细胞亚群等组成。

在正常的生理条件下,组织间的动态平衡可以防止肿瘤的发生与发展。

在病理条件下,肿瘤及其微环境的相互作 用可以促进肿瘤的发生、生长和转移。

肿瘤微环境中的免疫细胞是恶性肿瘤免疫治疗的新靶点,肿瘤微环境在免疫细胞的形成、生长和转移中发挥重要作用。

肺癌患病率、死亡率均较高,已成为全球性的公共健康问题。

肺癌分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌,其中非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型。

在肺癌的免疫微环境中,NK细胞在人类和小鼠肺癌中的定位相似,主要位于肿瘤病灶周围的侵袭边缘,很少与癌细胞直接接触,主要通过表达 Fc 受体、 释放细胞外囊泡等方式发挥抗肿瘤特性。

2.基于NK细胞的肺癌免疫治疗

近些年,在现有肺癌手术治疗、放化疗、分子靶向治疗的基础上,NK细胞相关的肺癌免疫治疗取得了重大突破。

在肿瘤微环境中,NK 细胞的功能受多种因素调节,一方面,肿瘤细胞、髓样抑制细胞、巨噬细胞、调节性 T 细胞和血小板以接触依赖性方式或通过分泌 可溶性因子(如前列腺素 E2 和腺苷)引起NK细胞功能障碍;另一方面,葡萄糖受限制、肿瘤衍生代谢产物、缺氧以及来源于肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤相关成纤维细胞的转化生长因子-β 等也可通过不 同方式影响 NK 细胞的功能及活性 。

在非小细胞肺癌肿瘤组织中,NK 细胞具有数量减少、γ 干扰素产生受损和促血管生成表型表达增加等特点。

与健康个体的外周血NK细胞相比,小细胞肺癌患者外周血 NK 细胞表现出较弱的细胞毒性,并且出现NK p46 和穿孔素表达的下调。

因此,增加 NK 细胞数量以及上调 NK 细胞功能是基于NK细胞的肺癌免疫治疗的关键。

4.离体扩增 NK 细胞过继转移疗法

在实体瘤中,离体扩增 NK 细胞过继转移疗法已经成为一种新的治疗方法。

与同种异体NK细胞疗法相比,自体NK细胞疗法更安全,因为同种异体 NK 细胞会引起相对较多的不良反应,重复注射后有发生免疫排斥的可能。

一项对12例难治性非小细胞肺癌患者的研 究发现,接受与热激蛋白 70( HSP70)一起孵育的自体NK细胞输注治疗患者的疾病稳定期相对延长。

5.联合细胞因子疗法 

采用细胞因子刺激NK细胞治疗癌症的概念由来已久。

早在1982年,科学家Rosenberg 等就已证明,IL-2 刺激外周血淋巴细胞产生淋巴因子 激活的杀伤细胞(主要是激活的 NK 细胞),该细胞能 够裂解自体癌细胞。IL-2 还可以刺激NK细胞增殖和细胞毒性活性,且 IL-2 激活的 NK 细胞可以通过细胞膜 HSP70 特异性识别肿瘤细胞。

另有研究证明,用 IL-2 体外刺激自体NK细胞,然后过继转移同时结合皮下注射 IL-2 可以改善某些晚期癌症患者的总生存率。

研究还发现,在应用细胞因子刺激的 NK 细胞和 T 细胞联合过继转移后,非小细胞肺癌患者的生存期延长。

6.嵌合抗原受体(CAR) 转导的 NK 细胞疗法

NK 细胞可介导抗肿瘤作用, 但无诱发移植物抗宿主病的风险。

CAR 的基本结构包括胞外结构域、跨膜结构域和细胞内共刺激信 号结构域。为了提高 NK 细胞对耐药癌细胞的 细胞毒性,人们对 CAR NK 细胞进行了相应的研究。

在CAR NK细胞中,属于肿瘤坏死因子家族的 CD137 通常作为共刺激分子,借助逆转录病毒将肿瘤特异 性靶抗原和共刺激分子转导至 NK 细胞中,从而增 强 NK 细胞的抗肿瘤活性。

与 CAR T细胞相比, CAR NK细胞存在明显的优势,CAR NK 细胞具有独立 的主要组织相容性复合体、较低的移植物抗宿主反应 以及有限的寿命,从而避免了自杀基因插入 CAR NK 细胞结构中。

临床上已经在急性 B 淋巴细胞白血病 的患者中测试了靶向 CD19 的 CAR NK 细胞。目 前,基于 NK 细胞治疗肺癌的临床试验正在进行中。

总之,免疫治疗已经成为肺癌治疗的新选择。NK 细 胞作为免疫系统的重要组成部分,得到了越来越多 的关注。NK 细胞在直接杀死肿瘤细胞的基础上,通 过 Fc 受体表达以及释放细胞外囊泡等方式发挥其独 特的抗肿瘤功效;但在肿瘤微环境中,仍有许多不可 避免的因素通过减少 NK 细胞数量以及减弱 NK 细胞 功能等方式促进肺癌的进展,因此,增加 NK 细胞数 量以及上调 NK 细胞功能是基于 NK 细胞的肺癌免 疫治疗的关键。

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