重磅盘点 | 肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌等，12大常见实体瘤CAR-T疗法进展全览（四）

在前面的文章中，我们已经为大家带来了10种常见癌症的CAR-T细胞疗法进展。那么针对我们的大脑，CAR-T细胞疗法是否仍旧可以带来治疗契机呢？头颈部肿瘤CAR-T细胞疗法进展如何？面对丢失靶点的肿瘤，CAR-T细胞疗法又是否能够乘风破浪？就让我们一起来看看CAR-T细胞的进展和未来的发展趋势。

胶质瘤是神经肿瘤中最常见的原发性肿瘤，也是恶性程度最高、复发率最高的实体瘤之一。胶质瘤可根据组织学和分子特征分为低级别胶质瘤或胶质母细胞瘤(GBM)，其中胶质母细胞瘤的5年生存率低于10%，和癌症之王胰腺癌并肩。不过幸运的是：近些年来，CAR-T细胞疗法已经确定了多个特定靶点，可以针对性地对胶质瘤进行治疗，改善其预后。

迄今为止，在胶质瘤中研究较为充分的CAR-T细胞治疗靶点包括：IL13Rα2、EGFRvIII、HER2和GD2。

其中IL13Rα2在正常脑细胞中很少表达，但在GBM中高度表达，这使得其成为一个理想的胶质瘤治疗靶点。在一项研究中1位患者接受IL13Rα2-CAR-T细胞疗法后观察到颅内和脊髓肿瘤的消退；在另一项研究中，三名复发性GBM患者接受了IL13Rα2重定向的CAR-T细胞治疗，研究结果显示：3名复发胶质瘤患者治疗后具有良好的耐受性；在其中2名患者中观察到短暂的抗肿瘤反应。

另外，针对EGFR受体的突变受体EGFRvIII也受到了广泛关注。在一项1期研究(NCT02209376)中，10名复发性GBM表达EGFRvIII的患者接受了EGFRvIII-CAR-T细胞治疗。CAR-T细胞在GBM中发挥抗肿瘤作用。在这10名受试者中，中位OS为251天（约8个月），没有患者出现严重不良事件。

另外，在胶质瘤治疗中深入研究的目标是GD2，它在神经母细胞瘤组织中高度且几乎普遍表达，这也使得其成为一个理想的靶点。一项发表在《自然》上的研究报道了4名患者接受GD2-CAR-T细胞静脉输注治疗的临床结果：3名患者表现出临床和放射学改善；患者没有经历靶向、非肿瘤毒性反应。在研究中也观察到患者的神经功能改善，这突出了肿瘤细胞特异性疗法在患者神经功能恢复中的潜力。

除此之外，一些被认为有潜力的和胶质瘤相关的靶点也正在进行相关的临床试验，包括MUC1(NCT02617134、NCT02839954)、CD147(NCT04045847)和MMP2(NCT04214392)。

放疗联合CAR-T疗法以及CAR-T细胞疗法的脑室内注射也被证实可以提高CAR-T细胞疗法的安全性和有效性。这些思路不仅可以为胶质瘤治疗提供思路，还可以为其他实体瘤CAR-T细胞治疗提供思路。

每年新诊断出来的头颈部鳞状细胞癌患者接近百万，常规治疗是放疗，但是由于肿瘤的异质性，很多患者在接受治疗后可能会产生耐药性。不过幸运的是CAR-T细胞疗法已经在头颈部鳞状细胞癌治疗中取得了长足的进展。

针对头颈部鳞状细胞癌治疗，CAR-T细胞疗法常选择的靶点包括CSPG4、MUC1、PD-L1、CD70和CD44v6。

在临床前研究中已经证实GSPG4-CAR-T细胞疗法可以抑制包括头颈部鳞状细胞癌在内的多种实体瘤细胞的生长。目前有针对HER2(NCT03740256)和MUC1(NCT05239143)治疗HNSCC的CAR-T细胞临床研究(NCT03356795)正在临床试验中，期待后续结果的公布。

除了上面提到的多种实体瘤之外，在甲状腺癌、肾细胞癌、宫颈癌、骨肉瘤、尤文氏肉瘤等实体肿瘤中，CAR-T细胞均找到了一些有效的治疗靶点并取得了相应的治疗进展。

目前CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中仍旧面临特异性靶点少、肿瘤微环境复杂高度异常等问题，但是研究人员在积极寻找并打破背后的阻碍，也在寻找靶点丢失后针对癌症进行治疗的方法，已经获得初步成效。

相信随着不断探索找到合适的靶点以及优化CAR-T细胞疗法设计方案和治疗组合，CAR-T细胞疗法将成为名副其实的“癌症克星”。在不久的将来，CAR-T细胞疗法将给癌症患者带去更加光明的未来。