湖边深夜跑步一小时，出了一身虚汗，冲完澡，换身干净的衣服，听着窗外的呼啸冷风，忙完所有工作之后的惬意码字是最爽的。分享下我在某个瞬间抓拍的一张照片，静与动，威严与欢脱的结合体。

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今天的文献解读带来的是Molecular cancer 期刊上的一篇文献，是既往自己关注并写过的调节性细胞与肿瘤免疫之间的关系。‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍

——摘要——

免疫反应的调节涉及多种机制和多种细胞类型。这些细胞主要包括调节性T细胞（Tregs）、调节性巨噬细胞（Mregs）、髓系抑制细胞（MDSCs）和其他调节性细胞类型，如耐受性树突状细胞（tolDC）、调节B细胞（Bregs）和间充质干细胞（MSCs）。这些调节细胞以其抑制免疫反应的能力而被熟知，也可以抑制抗肿瘤免疫反应。因此，许多调节细胞浸润到肿瘤组织中与不良预后相关。越来越多的证据表明，Tregs的消除增强了抗肿瘤免疫反应。然而，Treg细胞的全身耗竭可同时导致有害的自身免疫。此外，由于调节细胞的特征在于其免疫检查点的高水平表达，因此也期望免疫检查点抑制剂通过阻断这些分子并增强免疫反应来执行其部分功能。这表明免疫疗法不仅通过激活特异性效应T细胞起作用，而且可以直接或间接削弱肿瘤组织中调节细胞的抑制活性。这篇综述旨在总结了研究者目前关于免疫疗法对各种类型调节细胞的影响的相关知识。

图1. 减少癌症患者调节细胞的策略

据报道，有几种单独或联合靶向不同生化途径的策略可以调节肿瘤患者的调节细胞。一些方法旨在降低阻断动员的频率、功能和程度，而另一些方法侧重于促进吞噬、极化或增强分化。蓝色十字表示增强/增加；禁止标志表示封锁/减少。

图2. 免疫疗法对Tregs的影响

一些ICI和其他治疗可以直接影响调节性T细胞的数量和功能，从而改善抗肿瘤功能并防止肿瘤生长。一些治疗通过减少Treg的数量（通过抗体依赖性细胞毒性，ADCC）而起作用，而其他治疗则影响其抑制活性或积极调节CD8T细胞、NK细胞和树突状细胞的功能。对促炎细胞因子的调节和CD4 + 效应T细胞/Treg比率是免疫治疗可以增强肿瘤微环境内免疫应答的机制。

图3. 免疫疗法对MDSCs的影响

该图描述了可以调节MDSC扩展和功能的不同治疗方法。这些药物影响MDSC的频率，降低MDSC抑制活性，改善CD8T细胞功能，并调节肿瘤细胞因子的释放。这些疗法的组合可能具有协同效应，促进产生更好的结果。

图4. 免疫疗法对TAMs的影响

该图显示了旨在防止TAM扩张从而增强抗肿瘤效果的治疗方法。这些药物通过促进细胞凋亡（降低TAM频率）和TAM向M1巨噬细胞的分化以及阻断TAM的动员、浸润和转移而发挥作用。另一方面，促炎细胞因子释放增加，巨噬细胞吞噬活性降低。此外，这些治疗与化疗或其他ICI联合使用可能是协同作用的，从而激发对肿瘤的免疫反应。

翻译完我发觉，这特么是影响因子40+的水平？？？？又是神奇国度搞出来的神奇期刊。‍‍

Molecular Cancer（ISSN 1476-4598）是BMC（隶属于Springer Nature）旗下的一本期刊，2002年在英国创刊；2021年的期刊影响因子为41.444，在肿瘤学排名7/245，生化与分子生物学排名3/296。Molecular Cancer近年的期刊影响因子持续上升（图1），2020年期刊影响因子为27.401，一年后提高了14分；2016年在肿瘤学排名31/217，五年后跻身前十。

参考文献

Iglesias-Escudero M, Arias-González N, Martínez-Cáceres E. Regulatory cells and the effect of cancer immunotherapy. Mol Cancer. 2023 Feb 4;22(1):26. doi: 10.1186/s12943-023-01714-0. PMID: 36739406; PMCID: PMC9898962.

最后把之前写的文章复制下吧，弥补下今晚的缺陷‍‍‍

Treg三种表型，部分有抗肿瘤活性，为Treg正名

对于肿瘤患者，肿瘤微环境中具有免疫抑制的三大细胞亚群，近年来研究较多的应该要数Treg细胞了，原本是机体用来维持免疫耐受的亚群，在很多重要的体内脏器周围，这些免疫抑制的细胞能够有效避免过度激活的T细胞对于这些器官的伤害。但在肿瘤患者中，Treg细胞等具有的免疫抑制性，就阻碍了免疫系统正常的识别和杀伤肿瘤细胞。研究方向自然就转变为如何有效清除这些免疫抑制细胞。当然，我对于这一点一直是持怀疑态度的，从我个人直观的感受上，机体是非常精密和复杂的系统，任何的出错的状况基本都有应对的措施，交叉上调的现象层出不穷。鉴于不能以直观的印象去回答观点，遂查询相关的资料，以求解答心中疑惑。

首先谈一谈CTLA-4这个靶点，为何说有些研究者和公司是坚定的ADCC强效应是抗CTLA-4单抗的效果的基石，必须加强，原因就在于能够有效清除Treg细胞，肿瘤微环境中免疫抑制细胞的数量减少，自然有利于增强免疫治疗效果。那如何有效分布在肿瘤微环境中，更好的杀死Treg细胞呢？我首先的感觉是会设计成PH敏感型，因为肿瘤微环境是酸性的，PH介导型的，能够有效进入到酸性的肿瘤微环境中。这是我最先想到的方案，没想到已经在临床进行运用了，而且还是我曾写过的宜明昂科抗CTLA-4单抗获批临床，强ADCC效应是否合理

当初我聚焦的只是其ADCC强效应，但由于不是我特别关注的点，对于其研究较少，只是那天有人问起，我猜想应该是利用了肿瘤微环境的酸性环境，设计成PH敏感型。摘录如下：OncoImmune的CTLA-4抗体ONC-392是一种pH敏感性抗体，结合抗原CTLA-4内吞后，会在溶酶体低pH环境中解离，从而会从溶酶体循环到细胞膜。

其实，这种做药思路是很容易想到的。正如我当年读书时专业是ADC，有次听材料课，有老师讲到某种环肽能够特异性识别和插入肿瘤的磷脂层中，那时候我就在内部分享会上谈到，为何我们不将ADC上的A，也就是抗体，替换成这种环肽，改变A这种抗体无法逃脱Her2靶点的限制，你看现在Claudin18.2、Trop2靶点的ADC多火，直到我踏入免疫赛道开始写文之际，才发觉自己曾经的肽段替换抗体做成新一代的PDC的想法已经成药了，剑指百亿市场！两种PDC技术，能否接力ADC？

阐述以上的内容，并非是想说明自己多牛，而是想阐明一点，做药其实就是摸着石头过河，有任何想法都可以尝试，但能否安全渡河，谁也不知道。这也是为何ADC和双抗药物，1960年就提出了概念，直到近几年才进入临床，引发革命性的进步。
好了，不发散思维了，我们再谈回Treg细胞，Treg抑制功能通过多种机制发挥作用：