经久不衰-NK细胞到底怎样的魅力,能够在“抗癌、抗衰”如此大跨度的领域中“脱颖而出”

间充质干细胞、免疫细胞、外泌体源头实验室
随着科学界对免疫细胞更深入的探索,NK细胞的抗肿瘤能力逐渐被挖掘。

近年来,免疫治疗已成为治疗癌症最有前途的方法之一。当前,绝大多数免疫疗法都集中于T细胞上,然而研究发现,肿瘤逃逸机制、微环境的免疫抑制都在制约基于T细胞的疗法。因此,一些科学家将目光转向其他免疫细胞例如DC、NK等,希望能得到突破性进展。

 

随着科学界对免疫细胞更深入的探索,NK细胞的抗肿瘤能力逐渐被挖掘。有着“CAR-T之父”美称的CAR-T发明者Carl June教授也在力挺NK细胞疗法。

 

经久不衰-NK细胞到底怎样的魅力,能够在“抗癌、抗衰”如此大跨度的领域中“脱颖而出”
对于NK细胞疗法的未来,Carl June教授不吝赞赏,NK细胞疗法可能显著推动肿瘤免疫学研究进展。而且,他相信NK细胞和T细胞领域具有极大的协同作用,这种组合可能有助于患有严重疾病的患者。
 

那么,NK细胞到底有什么魅力,能够被CAR-T之父如此推崇呢?

 

NK细胞,是先天免疫细胞的核心,被认为是人体健康的第一道防线。NK细胞对入侵的病原体和病变细胞产生免疫应答十分迅速。这种天然杀伤活性的激活不依赖于肿瘤表面抗原,也不需要像T细胞一样,要经过免疫系统的抗原辨识反应才确定“攻击”目标。其分化、发育依赖于骨髓及胸腺微环境,主要分布于骨髓、外周血、肝、脾、肺和淋巴结。NK细胞具有部分T细胞分化抗原,一般情况下认为NK细胞与T细胞在发育上有更为密切,通常情况下用来检测NK细胞的标记有CD16、CD56、CD57、CD59等。

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NK细胞功能
许多研究表明NK细胞可以起到延缓衰老提高免疫的作用,同时也具有超强的肿瘤杀伤能力,这赋予了NK细胞及特殊的使命与作用。

免疫尖兵NK细胞的抗衰研究

Popular Science Of SC
长征医院、上海免疫学研究所、原能细胞三家机构近期在《Frontiers in Immunology》杂志上共同发布了关于自体NK细胞输注对年龄相关免疫特征表征影响的研究数据,进一步佐证了通过自体NK细胞延缓衰老这一方法的可行性和有效性。
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研究人员入组37例符合条件的中年健康受试者,其中32例静脉注射NK细胞,5例静脉注射生理盐水使用流式细胞术检测输注后4周内外周血衰老和衰竭T细胞比例的变化,以及血清中衰老相关分泌表型相关因子(SASP)的水平。体外共培养实验研究了NK细胞介导对衰老或衰竭T细胞的细胞毒活性。最后对NK细胞扩增前后的功能和表型变化进行了表征。
 

研究结果显示,NK细胞输注后1周和4周,表现为CD28-、KLRG1+的CD4+ T细胞和CD8+ T细胞显著减少。这代表T细胞衰老指标显著得到改善。

 

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细胞输注后,衰老T细胞减少
 
NK细胞输注显著降低了包括IL-6、IL-8、IL-1α、IL-17、MIP-1α、MMP-1β以及MMP1在内的SASP相关因子,进一步提示NK细胞输注能够有效改善衰老指标
 

这项研究首次从数据层面证实了自体NK细胞输注是显著缓解T细胞衰老、衰竭,抑制关键成分SASP的有效方法。

NK细胞抗肿瘤的主要原理

Popular Science Of SC
⑴ 穿孔素穿孔素是一种由NK、CTL、LAK等杀伤细胞胞浆颗粒释放的杀伤靶细胞的介质,从胞浆颗粒中纯化的穿孔素在体外能溶解多种肿瘤细胞。

⑵ NK细胞毒因子:NK细胞可释放可溶性NK细胞毒因子,靶细胞表面有NKCF受体,NKCF与靶细胞结合后可选择性杀伤和裂解靶细胞。

 

⑶ TNF:活化的NK细胞可释放TNF-α和TNF-β(LT),TNF引起细胞死亡过程要明显慢于穿孔素溶解细胞的作用过程,但这也足以证明它可以攻击癌细胞。

 

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4、ADCC表达IgGFc受体的NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等,通过与已结合在病毒感染细胞和肿瘤细胞等靶细胞表面的IgG抗体的Fc段结合,而杀伤这些靶细胞的作用。
 

5、分泌细胞因子:活化的NK细胞可合成和分泌多种细胞因子,发挥调节免疫和造血作用以及直接杀伤靶细胞的作用。

NK细胞抗肿瘤应用案例

Popular Science Of SC

1.缓解率75%,针对EGFR突变的肺癌效果显著

 

EGFR突变的肺腺癌患者,往往对化疗反应不佳,导致预后不良。而在东亚人中,超过40%的肺腺癌患者具有EGFR突变。目前,靶向治疗成为EGFR突变肺癌重要的一线治疗方案,如何防止耐药,提升疗效成为研究的方向。

 

一项发表在《Precis Clin Med》上的临床研究,调查了NK细胞联合靶向药治疗对有/没有EGFR突变晚期肺腺癌的有效性,以评估反应率和无进展生存期(PFS)。 

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结果表明,NK细胞联合第二代靶向药阿法替尼显著提升治疗效果,缓解率从16.7%提升到75%,中位PFS从6个月提升到9个月。值得注意的是,该研究纳入的EGFR阳性患者之前已使用第一代靶向药吉非替尼治疗,且均已耐药。
 

NK细胞疗法在EGFR突变患者上效果如此显著,研究人员认为EGFR突变的肿瘤细胞大量增殖,刺激了NK细胞的超活跃状态,从而可能逆转了靶向药物的耐药性,增加了靶向药物的敏感性。

 

2.针对HER2阳性实体瘤的临床观察

 

靶向HER2与化疗联合被认为是治疗过度表达HER2的晚期乳腺癌和胃癌的标准护理。近年来已有抗HER2药物获得批准,如曲妥珠单抗。虽然曲妥珠单抗治疗取得了显著进展,但同样面临耐药的问题,因此需要寻求增强当前的治疗方法。

一项发表在《Clinical Cancer Research》上的研究,NK细胞联合曲妥珠单抗治疗难治性HER2阳性患者,以增强曲妥珠单抗的疗效。该研究分Ⅰ期和Ⅰb期进行。

 

经久不衰-NK细胞到底怎样的魅力,能够在“抗癌、抗衰”如此大跨度的领域中“脱颖而出”
 
在I期研究中,22名患者中有12人疾病稳定(SD);其中7名受试者的SD持续到第4周期。在Ⅰb期研究中,9名患者中有5名达到SD,而队列B中的1名受试者有PR。

达到PR的是一名55岁女性,患有转移性激素受体阳性、HER2阳性转移性乳腺癌,之前曾接受过多种化疗、抗HER2和激素治疗。她在连续2个周期的NK细胞输注后达到PR,并在第8周期NK细胞治疗后保持PR。

 

经久不衰-NK细胞到底怎样的魅力,能够在“抗癌、抗衰”如此大跨度的领域中“脱颖而出”
临床研究总反应及PR患者CT图像
研究结果表明,NK细胞疗法与曲妥珠单抗联合治疗难治性HER2阳性患者是安全的,并且在约四分之一的患者中实现疾病稳定。
 

3.NK细胞直面肝癌,控制率高达71.4%

 

目前肝癌的主要治疗手段为手术切除,由于患者确诊时大多已处于中晚期,预后较差,有时会采用放射治疗和介入治疗。对部分不适合手术的患者,只能采用保守治疗,效果并不理想。

 

据研究发现,在原发性肝癌组织中,NK细胞数量明显比其它正常组织中要低,且NK细胞的活性显著降低,而体外培养的NK细胞对肝癌细胞表现出明显的杀伤作用。因此,NK细胞免疫疗法在治疗肝癌拥有潜在应用价值。

 

发表在《Journal of Modern Oncology》杂志上的一项前瞻性研究中,中国研究团队对2016 年2月~2017年9月收治的17例肝癌患者进行了NK细胞免疫治疗,向患者体内注射了在体外增殖的高活性NK细胞,并对患者病情进行了追踪观察和检测。

 

经久不衰-NK细胞到底怎样的魅力,能够在“抗癌、抗衰”如此大跨度的领域中“脱颖而出”
研究结果表明,在经过NK细胞治疗后,所有患者的客观缓解率为14.3%,疾病控制率达71.4%并且从疗效来看,接受疗程多的患者疗效优于接受疗程数少的患者。在治疗前后,患者均无不良反应出现,充分说明NK细胞治疗的安全性和有效性。
 

NK细胞具有独特的抗肿瘤效应,不受MHC限制的细胞毒性、产生细胞因子和免疫记忆等功能,使其成为先天性和适应性免疫反应系统中的关键角色。

 

这也就不奇怪为什么防癌、抗癌、提高免疫力乃至于抗衰老都有NK细胞的身影了,体内的每一个NK细胞都是一个顽强的战士他们是先天性免疫系统的组成部分,为身体免疫系统的第一道防线。

 

诸多临床研究表明,在多种肿瘤微环境中如黑色素瘤、神经母细胞瘤、肝细胞癌、肾细胞癌、胃癌、乳腺癌、肺腺癌、肺鳞癌以及非小细胞肺癌等,NK的浸润与患者更好的总生存率有关。

 

总的来说,基于目前报道的临床数据的安全性和有效性,NK细胞疗法的前景可以说是一片光明。但是,和所有的细胞疗法产品一样,NK细胞疗法也面临着生产和监管的挑战。CAR-NK 细胞疗法是一个很有前途的临床研究领域。相信在不久的将来,我们能够迎来第一个上市的NK细胞疗法。至于到底是哪一类NK细胞,哪一家公司能够抢占头角,我们拭目以待!

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